胎生期ストレス負荷を用いたうつ病態動物モデルにおける脳の可塑性の決定因子の同定

1998 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 09670975
• 研究機関: 群馬大学
• 研究代表者: 三國 雅彦 群馬大学, 医学部, 教授 (00125353)
• 研究分担者: 井田 逸朗 群馬大学, 医学部・付属病院, 講師 (50251103)
• キーワード: 胎生期ストレス / うつ病態動物モデル / 感情障害脆弱性 / 可塑性 / 中隔核 / 視床下部-下垂体-副腎皮質系

研究概要

胎生期のストレス性刺激は神経回路網に可塑的変化を生じ、成熟後のストレス負荷に対する反応性を規定する要因の一つであり、その決定因子を同定するために、以下のような検討を進めた。
胎生期ストレスの効果を引き起こす機序として副腎皮質ホルモンが当然考えられるので、胎生17から19日の妊娠母体に50μg/kgのデキサメサゾンを投与した。その仔ラットは成熟後の脳内のセロトニン代謝の低下が観察されるとともに、成熟後の新奇環境ストレス負荷に対する副腎皮質ホルモンの過大分泌反応も観察され、胎生期ストレス負荷で観察された変化に類似していた。
したがって、神経系の可塑的変化を引き起こす胎生期ストレス負荷の効果の機序の一つはグルココルチコイド刺激であった。
次に、成熟後の反復ストレスに対して胎生期ストレス群では慣れが生じにくいので、ストレス負荷で発現する最初期遺伝子c-fosの発現分布や発現量をインサイチュー・ハイブリダイゼーション法により解析することにより、反復ストレスに適応しずらい責任脳部位の同定を試みた。成熟後に2時間の拘束ストレスを14日間反復した直後に、直ちに脳を取り出し、c-fosの発現分布や量を解析したところ、視床下部室傍核、青斑核、縫線核、扁桃体、帯状回皮質、梨状葉皮質のc-fos遺伝子発現量は対照群と同様に、14日間の反復拘束ストレス負荷でc-fosの発現量に慣れを生じて、急性負荷時より減少し、対照との間に有意差はなかった。しかし、中隔核では胎生期ストレス群でc-fos遺伝子発現量が対照群と比較して有意に増加していた。したがって、胎生期ストレス群が成熟後の反復ストレスに適応しずらい責任脳部位は中隔核であると同定できたことになる。なお、胎生期ストレスが脳の発達に可塑的変化を引き起こす未知の因子のディファレンシャル・ディスプレイ法による同定は引き続き検討中である。

研究成果

• [文献書誌] Hiroshi Inoue,Masahiko Mikuni,et al: "A gene encoding a transmembrane protein is mutated in patients with deabetes mellitus and optic atrophy (Wolfram Syndrome)" Nature Genetics. 20. 143-148 (1998)
• [文献書誌] Tomio Inoue,Masahiko Mikuni,et al: "F-18 α-methyl tyrosine PET studies in patients with brain tumors." J. Nuclear Medicine. in press.
• [文献書誌] Katsumasa Muneoka,Masahiko Mikuni,et al: "Prenatal dexamethasone exposure alters brain monoamine metabolism and adrenocortical response in rat offspring." Am. J. Physiology. 273. R1669-R1675 (1997)
• [文献書誌] Mari Tokunaga,Masahiko Mikuni,et al: "Alterations of benzodiazepine receptor binding potential in anxiety and somatoform disorders." Radiation Medicine. 15. 163-169 (1997)
• [文献書誌] 三國雅彦: "グルココルチコイドと精神症状-その分子機序とうつ病態解明に向けて" 神経研究の進歩. 42. 656-665 (1998)
• [文献書誌] 三國雅彦: "感情障害における神経発達学的側面" 脳の科学. 20. 767-773 (1998)
• [文献書誌] 三國雅彦、樋口輝彦編: "脳シグナルカスケードと精神疾患" 学会出版センター, 238 (1997)
• [文献書誌] 三國雅彦、高橋清久編: "生体リズムと精神疾患" 学会出版センター, 236 (1997)