| 研究課題/領域番号 |
09670987
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 研究分野 |
精神神経科学
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| 研究機関 | 大阪大学 |
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研究代表者 |
工藤 喬 大阪大学, 医学部, 助手 (10273632)
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| 研究分担者 |
中村 祐 大阪大学, 医学部, 助手 (70291440)
武田 雅俊 大阪大学, 医学部, 教授 (00179649)
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| 研究期間 (年度) |
1997 – 1998
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| キーワード | アルツハイマー病 / プレセニリン / 小胞体 / ストレス |
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| 研究概要 |
プレセニリン1は、家族性アルツハイマー病の原因遺伝子として注目されているが、そのアルツハイマー病の病態メカニズムへの関与や生理的意義については未だ未知の部分が多い。プレセニリン1は主に小胞体に局在があると言われており、小胞体に負荷されるストレスに対するプレセニリン1の反応は、アルツハイマー病の病態解明に大きなヒントを与えてくれると考えられる。我々は、これまで砂ネズミを用いた虚血実験を行い虚血後の海馬でプレセニリン1が誘導され、しかもその誘導は虚血耐性な部分ほど強いことを示した。今回は、変異プレセニリン1と野生型との小胞体に対するストレス反応性を比較した。293T細胞に変異プレセニリン1A246Eまたは野生型のcDNAをリポフェクション法を用いてトランスフェクションし、3日の培養の後、小胞体へのストレスとしてカルシウムイオノファ(A23187;0.01-5,μM)またはtunicamycin(0.01-10μg/ml)を添加し、12時間インキュベーターで培養した。細胞からRNAを調製し、小胞体ストレスの指標としてGRP78のmRNAの発現についてNorthen blottingにて検討した。野生型発現細胞では小胞体ストレスに対しGRP78の誘導が認められたが、変異プレセニリン1発現細胞ではこの反応が抑制されていることが示された。GRP78の発現は、小胞体に何らかのストレスが加わりunfoldedな蛋白が小胞体に蓄積されたときのunfolded protein responseで起こると考えており、変異型プレセニリン1が発現していると、この反応が阻害されていること示唆された。この変異型プレセニリン1による小胞体のストレス感受性の変化が、アルツハイマー病でみられるアミロイド代謝の変化をもたらしたり、中枢神経変性をもたらす可能性がある。
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