| 研究概要 |
1。 クッシング病下垂体腺腫における遺伝子異常
クッシング病下垂体腺腫細胞におけるc-fosの過剰発現があり,C-fosはAP-1としてACTHの前駆物質であるPOMCの発現を促進し,さらにGRと結合することによりグルココルチコイドのnegative feedback作用を減弱させる可能性が強く示峻された。
そこでc-fos遺伝子の解析を行ったところ,5'上流域に2箇所の点変異を見い出した。クッシング病症例の末梢血および正常者のゲノム解析から、一方は多型であったが,他方はクッシング病下垂体腺腫でのみ見られるsomatic mutationであった。さらにc-fosの正常および変異上流域を組み込んだconstructを作成してluciferase assayを行い、同変異とc-fos発現のグルココルチコイド抵抗性との因果関係について検討した。
2。 ACTH分泌異常に繋がるCRF,CRF受容体,AVP受容体(V1b)の発現機構について
正常下垂体ACTH細胞のV1b受容体はV2アゴニストであるDDAVPとは結合しないが,クッシング病下垂体腺腫細胞では結合すること,この腫瘍細胞のV1b受容体のアミノ酸レベルでの変異はあったとしても小さいことなどを証明した。またヒトCRF-R1のすべてのイントロンとエクソンを含む核酸配列を明かにした。これによると少なくとも3つのsplice variantsが存在し,エクソン6の有無は受容体の反応性に関係しないことが判明した。さらにセロトニンやサイコサポニンがCRF遺伝子発現を促進することも明かにした。
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