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1. 骨芽細胞の分化における細胞・基質間相互作用の解明
(1) α2β1インテグリン(α2β1)を介する基質I型コラーゲン(COL)への細胞の接着が骨芽細胞分化に関与することを明らかにした。骨芽細胞におけるCOL-α2β1両者の結合によりfocal adhesi on kinase(FAK)の活性化とMAP kinase(MAPK)の活性化が惹起される。我々は、COL-α2β1結合はFAKの活性化を介して骨芽細胞の分化に関与している可能性を明らかにすると共に、MAPKの活性化がFAK活性化に依存すること、MAPKの活性化が骨芽細胞の分化に重要な役割を果たしていることを明らかにした。
(2) 骨形成誘導因子(BMP-2)はその細胞内シグナルであるSmad1による標的遺伝子の転写活性化を介して骨芽細胞の分化に不可欠の役割を果たす。我々は、BMP-I型受容体のdominant negative for mを過剰発現する細胞を作成し、骨芽細胞が分泌するBMPは細胞外基質に蓄積され、オートクリン作用によりその分化を促進することを見出した。
(3) インテグリンの下流にある細胞内シグナルの内、Ras-MAPKがBMPの細胞内シグナルSmad1の転写活性を強く促進することが明らかにされた。これは、BMP作用の発現にはSmad1とFAK-Ras-MAPKとの相互作用が重要であることを示す新たな知見である。
2. 加齢によるコラーゲンの変化が骨芽細胞に及ぼす影響の解明
加齢により糖化の修飾を受けたAGE化コラーゲンが増加する。AGE化コラーゲンを用いたin vitroの実験から、そのインテグリンを介する骨芽細胞内への様々なシグナルの伝達が、正常コラーゲンに比べて著しく低下していることが明らかとなった。これは加齢による骨芽細胞の分化障害にコラーゲンのAGE化が関わる可能性を示す成績であり、老人性骨粗鬆症の発症機序を解明する上で重要な知見と考えられる。
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