1998 年度実績報告書

糖尿病でのインスリン分泌不全の成因に関する分子生理学的および分子生物学的研究

研究課題

研究課題/領域番号	09671048
研究機関	杏林大学
研究代表者	石田均杏林大学, 医学部, 教授 (80212893)
研究分担者	永松信哉杏林大学, 医学部, 助教授 (80231489)
キーワード	糖尿病 / インスリン分泌 / 細胞内情報伝達系 / 細胞内カルシウム / バッチクランプ法 / 電位依存性Ca^<2+>チャネル / ATP感受性K^+チャネル / SNARE蛋白群
研究概要	我が国での糖尿病の大多数を占めるインスリン非依存型糖尿病(NIDDM)では、ブドウ糖に対する膵β細胞よりのインスリン分泌の選択的な障害が認められる。この所見はとくに日本人に特徴的であり、分泌不全の発症機序の解明が糖尿病の発症機構を明らかにするうえで極めて重要である。ブドウ糖によるインスリン分泌機構には膵β細胞内Ca^<2+>濃度の上昇が重要であり、これには糖代謝機構を経て生成されたATPが細胞膜上のATP感受性K^+チャネルを閉鎖し、その結果生じる脱分極による電位依存性Ca^<2+>チャネルの活性化が関与している。研究代表者らは糖尿病状態下では膵β細胞内Ca^<2+>上昇機構に障害が存在すること、さらにその有力な成因として細胞内糖代謝機構の障害に基づくATP産生低下によるATP感受性K^<2+>チャネルの閉鎖不全が存在する事実を明らかにしてきた。そこで今回、細胞内Ca^<2+>上昇以降のインスリン分泌顆粒放出機構の異常を明らかにする目的で、細胞内Ca^<2+>の上昇を感知し分泌顆粒放出過程に重要な役割を演じていると考えられるSNARE蛋白群(syntaxin lAおよびSNAP 25)の発現について、代表的なNIDDMモデル動物のGKラットを用いて検討を加えた。GKラットではブドウ糖に対するインスリン分泌不全とともに、SNARE蛋白群の発現の低下を認めた。そこでアデノウィルスを用いた発現系により、これらの蛋白の発現量を正常ラットのレベルにまで回復させたところ、ブドウ糖によるインスリン分泌もほぼ正常レベルまで回復を示した。したがって糖尿病状態下でのインスリン分泌不全の成因の少なくとも一部に、SNARE蛋白群の発現の低下が関与している事実が明らかとなった。

研究成果

(6件)

すべてその他

すべて文献書誌 (6件)

[文献書誌] E.Mukai,H.Ishida,et al.: "Metabolic inhibition impairs ATP-sensitive K^+ channel block by sulfonylurea in pancreatci β cells." Am J Physiol. 274. E38-E44 (1998)
[文献書誌] S.Fujimoto,H.Ishida et al.: "The novel insulinotropic mechanism of pimobendan:direct enhancement of the exocytotic process of insulin secretory granules by increased Ca^<2+> sensitivity in β cells." Endocrinology. 139. 1133-1140 (1998)
[文献書誌] N.Mizuno,H.Ishida,et al.: "Altered Bcl-2 and Bax expression and intracellular Ca^<2+> signaling in apoptosis of pancreatic β cells and the impairment of glucose-induced insulin secretion." Endocrinology. 139. 1429-1439 (1998)
[文献書誌] M.Nishimura,H.Ishida,et al.: "Necessity of endogenous GTP derived from glucose-6-phosphate for insulin secretion augmented by glucose under protein kinase A activation." Biochem Biophys Res Commun. 243. 253-257 (1998)
[文献書誌] E.Mukai,H.Ishida,et al.: "The antiarrhythmic agent cibenzoline inhibits K_<ATP>channels by binding to Kir6.2." Biochem Biophys Res Commun. 251. 477-481 (1998)
[文献書誌] H.Ishida,S.Kato,et al.: "Beneficial effect of long-term combined treatment with voglibose and pioglitazone on pancreatic islet function of genetically diabetic GK rats." Horm Metab Res. 30. 673-678 (1998)

1998 年度 実績報告書

糖尿病でのインスリン分泌不全の成因に関する分子生理学的および分子生物学的研究

研究代表者

石田 均 杏林大学, 医学部, 教授 (80212893)

研究成果

[文献書誌] E.Mukai,H.Ishida,et al.: "Metabolic inhibition impairs ATP-sensitive K^+ channel block by sulfonylurea in pancreatci β cells." Am J Physiol. 274. E38-E44 (1998)

[文献書誌] S.Fujimoto,H.Ishida et al.: "The novel insulinotropic mechanism of pimobendan:direct enhancement of the exocytotic process of insulin secretory granules by increased Ca^<2+> sensitivity in β cells." Endocrinology. 139. 1133-1140 (1998)

[文献書誌] N.Mizuno,H.Ishida,et al.: "Altered Bcl-2 and Bax expression and intracellular Ca^<2+> signaling in apoptosis of pancreatic β cells and the impairment of glucose-induced insulin secretion." Endocrinology. 139. 1429-1439 (1998)

[文献書誌] M.Nishimura,H.Ishida,et al.: "Necessity of endogenous GTP derived from glucose-6-phosphate for insulin secretion augmented by glucose under protein kinase A activation." Biochem Biophys Res Commun. 243. 253-257 (1998)

[文献書誌] E.Mukai,H.Ishida,et al.: "The antiarrhythmic agent cibenzoline inhibits K_<ATP>channels by binding to Kir6.2." Biochem Biophys Res Commun. 251. 477-481 (1998)

[文献書誌] H.Ishida,S.Kato,et al.: "Beneficial effect of long-term combined treatment with voglibose and pioglitazone on pancreatic islet function of genetically diabetic GK rats." Horm Metab Res. 30. 673-678 (1998)

1998 年度実績報告書

石田均杏林大学, 医学部, 教授 (80212893)