糖尿病でのインスリン分泌不全に関する分子生理学的および分子生理学的研究

1999 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 09671048
• 研究機関: 杏林大学
• 研究代表者: 石田 均 杏林大学, 医学部, 教授 (80212893)
• 研究分担者: 永松 信哉 杏林大学, 医学部, 助教授 (80231489)
• キーワード: 糖尿病 / インスリン分泌 / 細胞内カルシウム / SNARE蛋白群 / カルモジュリン / サイクリックAMP / ATP感受性K^+チャネル / 電位依存性Ca^<2+>チャネル

研究概要

糖尿病の大多数を占める2型糖尿病では、ブドウ糖に対する膵β細胞よりインスリン分泌不全が認められる.この成因して糖尿病状態下の膵β細胞ではブドウ糖による細胞内Ca^<2+>上昇機構に障害が存在すること、さらにその原因の少なくとも1つは細胞内糖代謝機構の障害に基づくATP産生低下によるATP感受性K^+チャネルの閉鎖不全であることを明らかにしてきた。さらに細胞内Ca^<2+>上昇以降のインスリン分泌顆粒放出機構の異常について、細胞内Ca^<2+>上昇を感知してかつ代謝のシグナルのセンサーを内在していると考えられているSANRE蛋白群(syntaxin 1およびSNAP 25)の発現が低下している事実を明らかにしている。この低下をアデノウィルスを用いた発現系により正常レベルにまで回復させたところ、ブドウ糖によるインスリン分泌不全は解消した。次に分泌顆粒放出機構のCa^<2+>に対する感受性を増大させる物質として、pimobendanとJTT-608のインスリン分泌機構に及ぼす効果について検討を加えた。両者ともブドウ糖によるインスリン分泌を用量依存的に増強した。またelectrically permebilized isletsの系を用いて、人為的に細胞内Ca^<2+>濃度を上昇させたところ、分泌顆粒放出のCa^<2+>上昇に対する感受性を明らかに増大させた。さらにこれらの作用は、pimobendanがCa^<2+>/calmodulin dependent protein kinase IIを活性化させることにより、またJTT-608はphosphodiesterase活性を抑制して細胞内cAMPを増加させることにより発揮される事実を明らかにした。したがって、これらの物質もしくはderivativeが、2型糖尿病のインスリン分泌不全に対する新たな作用機序を有する薬剤となり得る可能性が示された。

研究成果

• [文献書誌] E.Mukai,H.Ishida,et.at.: "The insulinotropic mechanism of the novel hypoglycemic agcet JTT-608: dircct enhancement of Ca^<2+> cfficacy and increase of Ca^<2+> influx by phosphodiesterase inhibition."Br J Phramacol. (in press). (2000)
• [文献書誌] S.Nagamatsu,H.Ishida,et.at.: "Decreased expression of t-SNAREs,syntaxin 1 and SNAP-25 .in pancreatic β-cells is invoved in impaired insulin secretion form diabetic GK rat islets."Diabetes. 48(12). 2367-2373 (1999)
• [文献書誌] Y.Tsuura,H.Ishida,et.al.: "Regulation of intracellular ATP concentration under condition of reduced ATP consumption in pancreatic islets."Biochem Biophys Res Commun. 261. 439-444 (1999)
• [文献書誌] M.Kajikawa,H.Ishida,et.al.: "An insulinotropic effect of vitamin D analog with increasing intracellularCa^<2+> concentration in pancreatic β-cells, through non-genomic signal transduction."Endocrinology. 140(10). 4706-4712 (1999)
• [文献書誌] Y.Tsuura,H.Ishida,et.al.: "Endogenous nitric oxide inhibits glucose-induced insulin secretion by suppression of phosphofructokinase activity in pancreatic islets."Biochem Biophys Res Commun. 252. 34-38 (1998)
• [文献書誌] Y.Tsuura,H.Ishida,et.al.: "Ouabain suppresses ATP elevation in resposnse to fuel secretagogues in pancretic islets."Biochem Biophys Res Commun. 249. 853-857 (1998)