| 研究概要 |
高血圧や腎疾患の発症・進展において組織レニン-アンジオテンシン系の異常や、新しい降圧利尿ホルモンであるアドレノメデュリン(AM)の意義が注目されている。今回、腎におけるアンジオテンシンII(AII)受容体およびAMの発現調節と機能的意義について、以下の知見を得た。
1.ラット腎臓におけるAII受容体遺伝子発現とその調節機序の検討
ラット腎臓ネフロンセグメントにおけるAT_1、AT_2受容体発現を検討し、若年の高血圧自然発症ラット(SHRSP)糸球体でのAT_2受容体発現が正常対照(WKY)に比し有意に減少していることを認め、高血圧発症への関与を示唆した。また、WKY由来培養腎メサンギウム細胞ではconfluen後の増殖抑制に伴ってAT_2受容体発現が著しく亢進するのに対し、増殖性の亢進したSHRSP由来細胞ではその発現が全く見られず、またこの調節にIRF-1誘導の有無が関与することを見出した(Hypertension)。
2.培養メサンギウムおよび内皮細胞におけるAM発現とその意義の検討
Amに対するモノクローナル抗体を調製し、それを用いて高感度RIAを確立して各種培養細胞におけるAM分泌を検討したところ、培養メサンギウム細胞から内皮細胞や血管平滑筋細胞に匹敵するAM分泌を認めた(Kidney Int.)。さらに内皮細胞では内因性のAMがautocrine抑制因子として細胞増殖調節に関与することを示した。また、SHRSP由来メサンギウム細胞においてWKYに比し有意のAM分泌の減少およびAM反応性の亢進を認め、増殖調節への関与を示唆した。
3.AT_2受容体およびAM受容体を介する細胞増殖抑制およびアポトーシス誘導のついての検討
培養腎メサンギウム細胞を用いて、AIIによるAT^1受容体を介した細胞増殖促進効果がAT_2受容体刺激で抑制されることを見出した。またその機序のひとつとして、MAPK(ERK-1,-2,p38)カスケードの抑制およびアポトーシスの亢進を認めた。さらに、AM刺激は強力なメサンギウム細胞増殖抑制を来たし、この機序にcAMP上昇およびMAPK抑制が関与することが示された。
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