肥満遺伝子産物の臨床的意義に関する分子医学的研究

1997 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 09671052
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 細田 公則 京都大学, 大学院・人間・環境学研究科, 助手 (40271598)
• 研究分担者: 小川 佳宏 京都大学, 大学院・医学研究科, 助手 (70291424)
• キーワード: 肥満遺伝子 / レプチン / レプチン遺伝子 / レプチン受容体遺伝子 / 肥満 / 遺伝子異常

研究概要

(目的)エネルギー代謝調節系は摂取調節系とエネルギー消費調節系より成り、その破綻が肥満をもたらし、さらに高血圧症、糖尿病、高脂血症、動脈硬化症などの合併症につながる。レプチンはエネルギー代謝調節系の分子の一つで、他のグループや我々のグループなどの仕事により、レプチンおよびレプチン受容体の遺伝子異常がob/obマウス、db/dbマウス、Zucker、肥満ラット、loketsky肥満ラットの肥満ラットの肥満の病因となっていることが明らかにされてきた。ヒトで血中レプチン濃度は体脂肪率と有意な正の相関を示すが、ひと肥満者には体脂肪率の割に血中レプチン濃度の高い人がおり、レプチン抵抗性による肥満の可能性がある。また体脂肪率と血中レプチン濃度の回帰直線上の人についても、血中レプチン濃度が高いにもかかわらず、肥満し続けているので、同様にレプチン抵抗性の可能性がある、そこでヒト肥満におけるレプチン受容体遺伝子の意義を明らかにする目的で、日本人の高度肥満者におけるレプチン受容体遺伝子多型の意義を検討した、(方法)肥満の家族歴のある日本人のBMI>30の高度肥満者17名でレプチン受容体遺伝子の全エクソンの構想をダイレクトシークエンス法で決定した。この遺伝子多型の頻度を46名の日本人のBMI>30の高度肥満者と64名のBMI<25の非肥満者でPCR-SSCP法とPCR-RFLP法により検討した。(結果)日本人高度肥満者でレプチン受容体遺伝子の7箇所の遺伝子多型を明らかにした。この中で5箇所がエクソンにあり、2箇所がイントロンにあった。また、すでにZucker肥満ラットやKoletsky肥満ラットで報告されているようなミスセンス変異やナンセンス変異は認められなかった。いずれの遺伝子多型もサイトカインモチーフやBox1、Box2、Box3のような機能的に重要な構造には存在しなかった。すべての遺伝子多型において、非肥満者と高度肥満者の間で有意な頻度の差は認められなかった。(結語と考察)日本人でレプチン受容体遺伝子の7箇所の遺伝子多型を同定し、日本人の肥満の大部分でレプチン受容体遺伝子多型が肥満の原因でないことを明らかにした。今後、レプチン抵抗性の分子機構として、レプチン受容体以降の分子の解析が注目される。

研究成果

• [文献書誌] H.Masuzaki: "Nonadipose tissue production of leptin : Leptin as a novel placenta-derived hormone in humans." Nsture Med.3. 1029-1033 (1997)
• [文献書誌] N.Matsuoka: "Human leptin receptor gene in obese Japanese subjects : evidence against either obesity-causing mutatuions or association of sequence variants with obesity." Diabetologia. 40. 1204-1210 (1997)
• [文献書誌] J.Matsuda: "Cloning of rat uncoupling protein-3 and uncoupling protein-2 cDNAs : Their gene expression in rats fed high-fat diet." FEBS Lett.418. 200-204 (1997)
• [文献書誌] N.Satoh: "Pathophysiological significance of the obese gene product,leptin,in ventromedial hypothalamus (VMH)-lesionedrats : evidence for loss of its satiety effect in VMH-lesioned rats." Endocinology. 138. 947-954 (1997)
• [文献書誌] H.Masuzaki: "Glucocorticoid regulation of leptin systhesis and secretion in human-elevated plasma leptin levels in Cushing's syndrome." J.Clin.Endocrinol.Metab.82. 2547-2542 (1997)
• [文献書誌] N.Satoh: "The arcuate nucleus as a primary site of satiety effect of leptin in rats." Neuroscince Letters.224. 149-152 (1997)
• [文献書誌] J.Hiraoka: "Augmentation of obese (ob) gene expression and leptin secretion in obese spontaneously hypertensive rats (obese SHR or Koletsky rat)." Biochem Biophys.Res.Commu.231. 582-585 (1997)
• [文献書誌] K.Ebihara: "Identification of the human leptin-5'-flanking sequinces involved in the trophoblast-specific transcription." Biochem Biophys,Res,Commu.241. 658-663 (1997)
• [文献書誌] M.Shigemoto: "Moleclar screening of both the promoter and the protein coding regions in the human ob gene in Japanese obses subjects with non-insulin-dependent dibetes mellitus." Eur.J.Endocrinol.137. 511-513 (1997)
• [文献書誌] J.Hiraoka: "Augmented plasama leptin in obses spontaneously hypertensive koletsky (fa^k/fa^k) rats (Obese SHR)." Jpn Heart J.38. 4(591-) (1997)