膵β細胞分化誘導因子ベータセルリンによる分化シグナル伝達機構の解明

1997 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 09671056
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 宮川 潤一郎 大阪大学, 医学部, 助手 (00127721)
• 研究分担者: 浜口 朋也 大阪大学, 医学部・附属病院, 医員 ; 東山 繁樹 大阪大学, 医学部, 助手 (60202272) ; 難波 光義 大阪大学, 医学部, 講師 (00183533) ; 花房 俊昭 大阪大学, 医学部, 講師 (60164886)
• キーワード: β細胞 / ベータセルリン(Betacellulin) / 分化 / 糖尿病 / 再生 / EGF / EGFレセプター

研究概要

EGF familyに属するベータセルリン(Betacellulin、以下BTD)には、膵外分泌由来のcell line(AR42J)からインスリン分泌細胞への分化誘導作用がみられ、すでに共同研究者らとともに報告したが、BTCによる膵β細胞の新生や分化機構をさらに解明するため、in vitroおよびin vivo(動物モデル)の実験系を用いた検討を行い、以下の成績を得た。AR42J細胞におけるEGF receptor familyの発現を検討したところ、少なくともErbB1(EGF receptor)、ErbB2、ErbB4が発現しており、BTCによるreceptor tyrosineの燐酸化は三者とも起こるが特にErbB2を介する燐酸化が強く、また、持続的に起こる(120分以上)ことを明らかにした。さらに、超微形態的検討にて分泌果粒形成も観察され、BTCは本細胞を調節性分泌機能を有するインスリン分泌細胞にまで分化誘導する能力を有するものと考えられた。また、BTCはヒトおよびマウスの胎児膵組織の導管様細胞で強い発現がみられ、その生理作用としてβ細胞(膵内分泌)の分化関わっている可能性が示唆された(投稿中)。そこで、β細胞の増殖と新生の両者を区別して観察可能な糖尿病モデル(アロキサン膵部分灌流糖尿病マウス)を開発し、糖尿病における膵β細胞新生機構を検討するとともに、本モデルに合成ヒトBTCを投与し、β細胞新生誘導作用につき検討した。本モデルでは、β細胞破壊部でのみ導管細胞からβ細胞の新生(分化)が認められ、同部位の導管細胞においてBTCの免疫組織活性の上昇がみられ、BTCとβ細胞分化現象はin vivoでも密接な関連を有している可能性が示唆された(投稿中)。また、本モデルに、BTCを連日投与(1μg/g)したところ、導管細胞からのβ細胞新生像が高頻度に観察された。従って、BTCはin vivoにおいてもβ細胞分化誘導作用を持つものと推測され、結果の一部を報告した。

研究成果

• [文献書誌] Waguri M., Yamamoto K., Miyagawa J.et al.: "Demonstration of two different processes in β-cell regeneration : differentiation and proliferation - From the studies on a new diabetic mouse model induced by selective perfusion of alloxan -" Diabetes. 46・8. 1281-1290 (1997)
• [文献書誌] Yamamoto K., Miyagawa J., Itoh N.et al.: "Differentiation of B-cells from ductal cells and acceleration of this process by nicotinamide : Ultrastructural study on the non-obese diabetic (NOD) mice with overt diabetes" Biomed.Res.18・2. 171-178 (1997)
• [文献書誌] Yamamoto K., Miyagawa J., Waguri M., et al.: "Proliferation and differentiation of pancreatic β-cells : Ultrastructural analysis of the pancreas in diabetic mice induced by selective alloxan perfusion" Med.Electron Microsc.30・3. 1281-1290 (1997)
• [文献書誌] Kaneto H., Miyagawa J, Kajimoto Y.et al.: "Expression of HB-EGF during pancreas development : a potential role of PDX-1 in the transcriptional activation" J.Biol.Chem.272・4. 29137-29143 (1997)
• [文献書誌] Higashiyama S., Horikawa M., Miyagawa J.et al.: "A novel brain-derived member of the epidermal growth factor family that interacts with ErbB3 and ErbB4" J.Biochem.122・9. 675-680 (1997)
• [文献書誌] Miyagawa J., Yamamoto K, Waguri M.et al.: "Betacellulin potentiates the differentiation of islet cells - in vivo effect on the diabetic pancreas -" Exp.Clin.Endocrinol.Diabetes. 150・4. A29-A30 (1997)