副甲状腺ホルモンの骨形成促進作用及びエストロゲンとの相互作用の機序に関する研究

1997 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 09671060
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 研究機関: 神戸大学
• 研究代表者: 杉本 利嗣 神戸大学, 医学部, 助手 (00226458)
• 研究分担者: 千原 和夫 神戸大学, 医学部, 教授 (00107955)
• キーワード: 副甲状腺ホルモン / エストロゲン / インスリン様成長因子結合タンパク / 骨形成 / 骨吸収 / cAMP依存性プロテインキナーゼ

研究概要

副甲状腺ホルモン(PTH)は間欠投与によりanabolic actionを示すことが知られているが、その機序の詳細は不明であった。私共はPTHのanabolic actionにIGF結合蛋白-5(IGFBP-5)が関与する可能性が想定して研究を行なった。その結果、骨芽細胞株においてPTHは一時刺激(12時間処理後、36時間無刺激)、48時間連続刺激共にIGFBP-5 mRNA発現を促進するが、一時刺激でより強い反応を示すこと、また連続刺激群と異なり一時刺激群では骨形成の指標であるtypel procollagen mRNAの発現を促進することを見い出した。さらにIGFBP-5自身にtypel procollagen mRNA発現促進作用を有していたことより、PTHの骨に対するanabolic actionの機序の一部にIGFBP-5が関わっていることを示した。またヒト骨芽細胞株を用いた検討より、エストロゲン(E_2)はPTH受容体発現を抑制すること等によりPTHの骨芽細胞増殖抑制作用を阻害し、一方E_2はPTHの骨芽細胞機能の調節に促進的に作用し、これには一部IGF-I、IGFBP-5が関わっていることを示した。一方E_2はPTHの骨吸収促進作用を抑制すると考えられているが、その機序の詳細は不明であった。私共はE_2がPTHにより促進された破骨細胞形成を抑制することを見い出した。そしてこの機序を検討した結果、造血幹細胞由来の破骨細胞前駆細胞にはPTH/PTHrP受容体のみならずE_2受容体が存在し、PTHの破骨細胞形成促進作用をcAMP依存性プロテインキナーゼ系に作用することにより抑制することを示した。これによりPTHの骨吸収促進に対するE_2の抑制作用の機序の一端が明らかになった。今年度の研究結果はPTHの骨形成促進機序、閉経後骨粗鬆症の病態生理、そしてPTHとE_2の骨粗鬆症治療薬としての作用機序の解明につながるものと考えられている。

研究成果

• [文献書誌] Hiroshi Kaji et al.: "Dexamethosone stlmuiates osteoclast-like cell formation by directly acting on hemopoietic blast cells and enhances osteoclast-like cell formation stimulated by parathyroid hormonl." J Bone Miner Res. 12. 734-741 (1997)
• [文献書誌] Hiroshi Kaji et al.: "Insulin-like growth factor-I mediates osteoclast-like cell formation stimulated by parathyroid hormone" J Cell Physiol. 172. 55-62 (1997)
• [文献書誌] Toshitsugu Sugimoto et al.: "Serum levels of insulin-like growth factor(IGF)I,IGF-binding protein(IGFBP)-2 and IGFBP-3 in Osteoporotic patients with and without spinal Tractures." J Bone Miner Res. 12. 1272-1279 (1997)
• [文献書誌] Masamichi Nasu et al.: "Stimulatory effects of parathyroid hormone and 1,25-dihydroxyvitamin D_3 on insulin-like growth factor-binding protein-5 mRNA expression in osteoblastic cells." FEBS Lett. 409. 63-66 (1997)
• [文献書誌] Masamishi Nasu et al.: "Carboxyl-terminal parathyroid hormone fragments stimulate type-1 procollagen and insulih-like growth factor-binding protein-5 mRNA expression in osteoblastic UMP-106 cells." Endocrine J. (in press). (1998)
• [文献書誌] Masanori Kanatani et al.: "Estrogen directyacts on osteoclast precursor cells from hemopoietic blast cells via the estrogen receptor and blocks PTH-stimulated osteoclast formation" J Bone Miner Res. (in press). (1998)