| 研究課題/領域番号 |
09671065
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| 研究機関 | 熊本大学 |
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研究代表者 |
七里 元亮 熊本大学, 医学部, 教授 (00028515)
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| 研究分担者 |
豊永 哲至 熊本大学, 医学部, 助手 (60295128)
城谷 哲也 熊本大学, 医学部附属病院, 助手 (30274715)
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| キーワード | マクロファージ / 泡沫細胞 / 細胞増殖 / 動脈硬化 / スカベンジャー受容体 / 酸化LDL / GM-CSF / protein kinase C |
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| 研究概要 |
本研究において、我々は以下の点を明らかにした。
1) スカベンジャー受容体の拮抗阻害剤が酸化LDLによるマクロファージ(Mφ)増殖を抑制すること、およびスカベンジャー受容体ノックアウトMφの増殖が野生型の30%であることから、酸化LDLによるMφ増殖におけるスカベンジャー受容体経路の重要性が明らかになった。
2) Mφ増殖の情報伝達経路に関して、酸化LDLの添加により一過性に細胞内カルシウムの上昇を認め、このとき百日咳毒素を添加するとカルシウム上昇とMφ増殖が抑制された。またCキナーゼ活性も一過性に上昇するが、Cキナーゼ阻害剤によりMφ増殖が抑制された。以上の結果から、酸化LDLによるMφ増殖のシグナルとして、百日咳毒素感受性G蛋白質を介するホスホリパーゼCの活性化に続く小胞体からのカルシウム放出、さらにCキナーゼの活性化に至る経路が考えられた、スカベンジャー受容体経路で取り込まれたリブリン脂質はCキナーゼのカルシウム感受性を変化させ活性化に関与すると考えられた。
3) 酸化LDLによるMφ増殖はGM-CSFのモノクローナル抗体で有意に抑制された、また酸化LDLはGM-CSF産生をmRNAレベルおよび蛋白レベルで有意に誘導した。以上の結果から、酸化LDLはGM-CSF産生を介してMφ増殖を誘導していることが明らかになった。
4) 酸化LDLによるMφ増殖はHMG還元酵素阻害剤の同時添加により完全に抑制された、この抑制は、メバロン酸の添加により解除されるが、スクワレンやコレステロール添加では解除されず、メバロン酸代謝産物がMφ増殖に重要であることが示された。
5) 糖質ステロイドはGM-CSFの発現を抑制しMφ増殖を抑制した。その機序は十分に明らかにしていないが、ステロイドはGM-CSFの発現を転写レベルで抑制している可能性が考えられる。
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