造血器腫瘍の遺伝子異常をターゲットとしたアンチセンス療法の開発

1997 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 09671094
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 前川 平 東京大学, 医科学研究所, 講師 (80229286)
• 研究分担者: 村上 章 京都工芸繊維大学, 繊維学部, 教授 (60210001)
• キーワード: アンチセンス / 造血器腫瘍 / 白血病 / 遺伝子異常

研究概要

最近、造血器腫瘍の病態が遺伝子レベルで解明され、得られた知見は遺伝子診断として臨床に還元されつつある。しかし、治療に関しては、レチノイン酸による急性前骨髄球性白血病の分化誘導療法以外に、分子標的を明確にしたものはないと言わざるを得ない。したがって次の目標は、異常遺伝子やその転写産物自体を標的とする疾患特異的な治療法の開発である。
本研究では、白血病細胞の特異的再構成遺伝子に対するAS ODNを用いてその増殖を抑制しうる可能性を引き続き探るとともに、低濃度での配列特異的な作用発現にはどのようなAS分子の設計が必要なのか、選択的に腫瘍細胞の増殖抑制を図るためには、どの遺伝子配列を標的にすべきなのか検討した。また、エンドサイトーシスにより細胞内に取り込まれたAS ODNが、リソソームにトラップされずに標的mRNAと結合できるようなドラッグ・デリバリー・システム(DDS)について研究を進めた。その結果、アンチセンス核酸分子の塩基配列特異的効果の発現のためには、すべての塩基結合が従来のホスホジエステル型やホスホロチオエ-ト型である分子より、3'および5'の両端をホスホロチオエ-ト分子としてヌクレアーゼ耐性を保持し、しかも中央部をホスホジエステル型として標的となる塩基配列との結合力と特異性を高めたキメラ型分子が優れていることを明らかにした。また、N-(a-trimethylammonioacetyl)-didodecyl-D-glutamate chlorideを用いて調整したアンチセンス包埋リポソームにより、細胞内への取り込み効率が高まることを明らかにした。平成10年度においても、上記の成果をさらに詳細に検討する予定である。

研究成果

• [文献書誌] 前川 平: "アンチセンスDNAによる白血病治療" BIO Clinica. 12 (3). 166-170 (1997)
• [文献書誌] 前川 平: "遺伝子異常をターゲットとしたアンチセンス法" 血液・免疫・腫瘍. 2. 124-130 (1997)
• [文献書誌] 前川 平: "アンチセンス・オリゴヌクレオチドによる白血病細胞の増殖抑制と欧米における臨床治験の現状" 血液・腫瘍科. 35. 75-83 (1997)
• [文献書誌] Kishi,K.: "Hematopoietic cytokine-dependent differentiation to eosinophils and neictrophils in a newly established acute promyelucytic…" Experimental Hematology. 26 (2). 135-142 (1998)
• [文献書誌] Nishihara,M.: "A combinetion of stem cell factor and granulocyte colony-stimulating factor enhances the proliferation and…" European Journal of Immunology. (印刷中). (1998)
• [文献書誌] Hashiramoto,A.: "Induction of apoptosis and Fas doionregulation by c-myc autisense aligadecxynucleotides in rheumatuid …" Oncogene. (印刷中). (1998)