| 研究概要 |
本研究では、白血病細胞の特異的再構成遺伝子に対するアンチセンス核酸分子(ASODN)を用いてその増殖を抑制しうる可能性を探るとともに、低濃度での配列特異的な作用発現にはどのようなAS分子の設計が必要なのか、選択的に腫瘍細胞の増殖抑制を図るためには、どの遺伝子配列を標的にすべきなのか検討した。ホスホロチオエート型ASODNを用いた実験系では、分子自体が非特異的に蛋白質と結合したり、Bリンパ球を非特異的に刺激するなどの非特異的作用を示し、観察された細胞生物学的な現象が真にアンチセンス作用によるものか、アプタマー効果などの非アンチセンス作用によるものか慎重に検討する必要があった。今回、われわれが検討したキメラ型分子はこれらの非特異的な作用が少なく、ヌクレアーゼによる分解にも耐性で、有効でかつ塩基配列特異的なアンチセンス核酸分子として機能することを本研究で示すことができた。また、このキメラ型アンチセンス核酸分子をもちいて従来の報告とは異なるBcl-2の標的配列を決定することができた。さらに、抗アポトーシス作用を有すると考えられるBCR-ABL, c-myc,Bcl-2に対するキメラ型アンチセンス核酸分子をもちいて、これらの増幅、あるいは活性化されている遺伝子の発現を制御することにより、白血病細胞の増殖が抑制され、その機序はアポトーシスの誘導であることを示すことができた。これらのアポトーシス誘導はテロメラーゼ活性の抑制によるものと考えられるが、現在この機序についてさらに検討中である。腫瘍細胞においてBcl-2の発現を抑えることでテロメラーゼ活性が抑制されることが明らかになれば、造血幹細胞移植を併用したあたらしい分子標的治療法の開発につながると期待される。
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