肝細胞増殖因子(HGF)による、肝線維化および肝硬変抑制機序の解析

2000 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 09671345
• 研究機関: 関西医科大学
• 研究代表者: 權 雅憲 関西医科大学, 医学部, 助教授 (70225605)
• 研究分担者: 松井 陽一 関西医科大学, 医学部, 助手 (60278637)
• キーワード: 肝細胞増殖因子 / 肝硬変 / 虚血再灌流 / 熱ショック蛋白質 / 一酸化窒素

研究概要

われわれは炎症性サイトカインであるインターロイキン1β(IL-1β)が単独でラット初代培養肝細胞においてiNOS蛋白を誘導し、一酸化窒素産生を促進することを報告した。さらにHepatocyte growth factor(HGF)がラット硬変肝切除後の肝再生、脂質および蛋白質合成を促進することを報告した。今回、IL-1βによる一酸化窒素誘導とHGFの効果、さらに低酸素、熱処理ストレス下でのHGFの作用につき検討した。Wistar系雄性ラットよりコラゲナーゼ灌流法にて肝細胞を単離、初代培養を行った。この細胞にIL-1βを1nMとなるように添加し、HGF添加/非添加の2群に分け、さらに各々を無処理、低酸素、熱処理の3群に分配した。低酸素処理は簡易低酸素モデルであるアネロパックセルシステムを用いて2時間、熱処理は43℃、1時間で行った。無処理の肝細胞においては、HGF添加群でATPの増加とケトン体比の上昇、さらに培養液中の一酸化窒素産生の増加を認めた。この増加は細胞内iNOS蛋白でも確認された。また、低酸素、熱処理群においても、各処理により減少したATP量、ケトン体比、一酸化窒素産生および細胞内iNOS蛋白がHGF添加により増加した。さらに、各処理により誘導されたHSP70蛋白もHGFにより増加していた。HGFは通常環境の肝細胞に対しては一酸化窒素産生の増加を通じて肝エネルギー代謝を活性化している可能性が示唆されたが、これは一酸化窒素の相反する二面性のうち、細胞保護作用が細胞障害性を上回った結果であると考えられた。

研究成果

• [文献書誌] T.Inoue et al.: "Hypoxia and Heat Inhibit Inducible Nitric Oxide Synthase Gene Expression by Different Mechanisms in Rat Hepatocytes"Hepatology. 32. 1037-1044 (2000)
• [文献書誌] A-H.Kwon et al.: "Perioperative blood transfusion in hepatocellular carcinomas : the influence of immunological profile and recurrence-free survival."Cancer. (In press). (2001)
• [文献書誌] Y.Sakakura et al.: "Recombinant human hepatocyte growth factor protects the liver against hepatic ischemia and reperfusion injury in rats."Journal of Surgical Research. 92. 261-266 (2000)
• [文献書誌] M.Kaibori et al.: "Role of hepatocyte growth factor in hepatic ischemia and reperfusion injury"Transplantation Proceeding. 32. 2285-2286 (2000)
• [文献書誌] S.Satoi et al.: "Nitric oxide production and hepatic dysfunction in patients with postoperative sepsis."Clin Exp Pharmacol Physiol. 27. 197-201 (2000)
• [文献書誌] S.Satoi et al.: "Increased extra domain-A containing fibronectin and hepatic dysfunction during septic response : an in vivo and in vitro study."Shock. 13. 492-496 (2000)