ヒト着床不全例に対する免疫療法開発のためのマウス着床モデルを用いた基礎的研究

1998 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 09671673
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 中山 貴弘 京都大学, 医学研究科, 助手 (70273448)
• 研究分担者: 前田 道之 京都大学, 胸部疾患研究所, 助教授 (20027329) ; 樋口 壽宏 京都大学, 医学研究科, 助手 (00283614)
• キーワード: 着床障害 / 不妊症 / 免疫担当細胞 / 体外受精-胚移植法 / 胚

研究概要

妊娠Donorマウスの脾臓由来免疫担当細胞を偽妊娠recipientマウスへの胚移植後に静脈内大量投与することにより、偽妊娠1日目、2日目の胚着床不応期(Implantation window閉鎖期)子宮に着床を成立させることに成功した(通常、マウスの胚着床期は偽妊娠3日目から5日目の間である)。また、卵巣摘除マウスにおいても同様の効果が得られることや、子宮内膜間質内へ微量投与することによっても、全身大量投与に匹敵する効果が確認された。非妊娠Donor免疫細胞にはこのいずれの効果も認められなかった。これらの結果により、妊娠Donorの末梢免疫担当細胞は何らかの機能変化をきたしていること、これは胚着床に有利に作用すること、従来の概念で、子宮内膜における着床制御の主役とされてきた卵巣ステロイドホルモン分泌を介さず作用すること、子宮内膜局所に微量投与することによっても効果が得られることなどが示された。また、末梢免疫担当細胞によりImplantation windowの開放などの着床現象の制御を、種を越えて行い得る可能性が示された。また妊娠Donor脾臓由来免疫担当細胞の着床促進効果の作用機序の一つが、マウス胚着床に不可欠である子宮局所でのLIF発現の誘導作用であることおよびその有効細胞分画がTcell sub-populationのCD4(+/-)CD8(-)細胞であることを同定した。これらの結果より特定の免疫細胞が子宮内膜に着床関連物質を発現させることにより、子宮内膜を着床許容状態に分化させる作用を有することが確認された。ヒトにおいても、妊娠時の末梢血免疫細胞は非妊娠時に比し、絨毛細胞株であるBeWo細胞の浸潤性を著明に促進することが確認され、妊娠時ヒト末梢血免疫細胞は胚着床に促進的な機能を獲得していることが示された。

研究成果

• [文献書誌] Nakayama,T: "A new assisted hatching technique using a piezo-micromanipulator." Fertility and Sterility. 69. 784-788 (1998)
• [文献書誌] Fujita,K: "Administraion of thymocytes derived from non-pregnant mice induces endometrial receptive stage and leukemia inhibitory factor expression in the uterus." Human Reproduction. 13. 2888-2894 (1998)
• [文献書誌] Takabatake,K: "Intravenous administration of splenocytes in early pregnancy changes the implantation window in mice." Human Reproduction. 12. 583-585 (1997)
• [文献書誌] Takabatake,K: "Splenocytes in early Pregnancy Promote embryo implantation by regulating endometrial differentiation in mice." Human Reproduction. 12. 2102-2107 (1997)
• [文献書誌] Nakayama,T: "Clinical application of a new assisted hatching method using a piezo-micromanipulator for morphologically low-quality embryos in poor-prognosis infertile patients Fertil Steril in press." Fertility and Sterility. (in press).
• [文献書誌] Yamada,S: "Human granulosa cell express integrin α2 and collagen Type IV : possible involvement of collagen Type IV in granulosa cell luteinization. Hum Reprod.in press." Human Reproduction. (in press).