| 研究概要 |
癌の顎骨浸潤の予防あるいは浸潤した癌細胞の顎骨での増殖を制御することは臨床上極めて重要な課題である.報告者は血管新生阻害剤フマギリン誘導体TNP-470に血管新生阻害作用のみならず破骨細胞形成抑制作用を有することを初めて明らかにしている.本年度は骨内に浸潤増殖した腫瘍に対するTNP-470の破骨細胞性骨吸収抑制機序の解析並びに高カルシウム血症マウス,骨浸潤モデルを作成しその臨床的有用性を検討した.
1. in vitroにおけるTNP-470の骨吸収抑制機序の解析
ICRマウスの頭蓋冠を器官培養し,1α25(OH)_2D_3で骨吸収を惹起させ培養液中に遊離したCa濃度を指標に,TNP-470の骨吸収抑制効果を検討した.その結果10^<-5>ng/mlという極めて低濃度からCa濃度を濃度依存性に抑制した.
2. in vivoの高カルシウム血症マウスに対するTNP-470の効果
ICRマウスにIL-1β並びにPTHrPを投与し高カルシウム血症モデルを作製し,血管新生抑制効果を示す12.5mg/kg/mouseのTNP-470皮下注射での骨吸収抑制効果の評価したが濃度依存性に高カルシウム血症を改善した.
3. ヒト口腔扁平上皮癌細胞株HSC-3を4週齢のヌードマウスの左心室に心腔内注射することにより顎骨転移を引き起こす骨転移モデルを作成した.TNP-470(50mg/kg/mouse)を週3回皮下注射し,顎骨での腫瘍の骨浸潤・骨破壊をエックス線学的,組織学的に検索し,その効果を画像解析プログラムにて定量的に分析した.TNP-470は明らかに骨破壊を抑制し,抗腫瘍効果を認めた.
以上の結果から,血管新生阻害剤フマギリン誘導体TNP-470は,本来の血管新生阻害作用を介した抗腫瘍効果のみならず優れた破骨細胞性骨吸収抑制効果を有し,腫瘍の骨浸潤・骨破壊の治療的効果のみならず高カルシウム血症の改善など,腫瘍に関連する骨代謝治療剤の臨床応用への可能性が示唆された.
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