| 研究概要 |
海洋コケムシに由来するブリオスタチンはプロテインキナーゼC(PKC)を活性化するが、テトラデカノイルホルボールアセテート(TPA)と異なり発癌に対するプロモーター作用はなく、むしろ抗腫瘍効果を示すとされている。細胞として、マウス顎下腺癌より樹立した癌細胞cl12とA431表皮癌細胞を用いて、ブリオスタチンとTPAの単純ヘルペスウイルス1型(HSV-1)感染に対する効果を検討した結果、これらPKC活性化剤は細胞骨格のうち、アクチン線維の配列変化を誘導し、HSV-1感染における多核巨細胞形成を促進した。この効果は、PKC阻害剤H-7、スフィンゴシンにて阻害された。PKCのアイソフォームのうち、PKCbetaを過剰発現させた細胞では、PKC活性化剤の作用が強く発現した。ブリオスタチンとTPAはPKC活性化を介して、アクチン線維に作用しウイルス感染細胞の融合を促進してウイルス感染の拡大するものと思われる。顎下腺癌細胞cl12は顎下腺顆粒管で産生される上皮増殖因子の増殖刺激作用をうけなかったが、酸性線維芽細胞増殖因子にて増殖の促進効果が認められた。ブリオスタチンとTPAにてcl12細胞とA431細胞を処理し、細胞増殖活性をMTT法で測定すると、10,100nMの濃度で細胞増殖を抑制的することが明らかとなった。細胞の分化誘導剤へキサメチレンビスアミドは、細胞分化を誘導する濃度では明らかな効果は示さないが、ブリオスタチンあるいはTPAと併用すると、単独の薬剤ではみられないアポトーシスが誘導された。PKC betaを過剰発現させた細胞では、その効果はより顕著であった。このようにPKCを活性化する薬剤ブリオスタチンは単独でも癌細胞の増殖を阻害するが、PKC活性に関与する他の薬剤との併用でより強い抗腫瘍効果を発揮するものと思われる。
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