DNAグアニン残基のイミダゾール部位に対する化学修飾とその反応機構-発癌に関連するDNA傷害の分子化学的解明のために-

1999 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 09672150
• 研究機関: 名古屋市立大学
• 研究代表者: 幸田 光復 名古屋市立大学, 薬学部, 助教授 (60124286)
• 研究分担者: 貝谷 トヨ 名古屋市立大学, 薬学部, 講師 (10080201)
• キーワード: 化学発癌 / アリールアミン / デオキシグアノシン / ベンツイミダゾール / DNA付加体 / アリールアミノ化

研究概要

発ガン性アリールアミン、ニトロアレン類は細胞内DNAに主として、C8-arylamino-deoxyguanosine付加体を生成させる。この付加体の生成機構としてN7-arylamino-deoxyguanosine付加体を経由している可能性が考えられている。N7-deoxyguanosine付加体の化学特性を検討する目的で、一連のbenzimidazole誘導体をdeoxyguanosineのimidazole部位のモデルとして用い、N7-deoxyguanosine付加体と同等の1-methyl-3-phenylaminobenzimidazolium saltを合成し、それらの化学特性を検討した。合成法は4-置換(CH_3,H,F,CF_3,or NO_2)-2-aminobenzanilideにnitrosobenzeneを反応させ、さらに脱保護して2-phenylazoaniline誘導体とし、ついでformic acidを用いて閉環し、5-置換-1-phenylaminobenzimidazoleに導いた。これをCH_3Iと反応させると、選択的にもう一方のNにメチル化が進行し、5-置換-1-methyl-3-phenylaminobenzimidazolium salt(BI)を得た。化合物BIをMeOH/H_2O中加熱すると、置換基が求電子性のCF_3とNO_2の化合物のみが5-置換-1-methyl-2-oxobenzimidazoleを与えた。化合物BIをNaOHによるアルカリ処理を行うと、いずれもイミダゾール環が開裂し、炭素が一つ飛んだ4-置換-N^1-methyl-2-phenylazoanilineを与えた。1-methyl-5-trifluorobenzimidazoleを用いて、N-phenylaminoとN-amino誘導体の反応性を比較したところN-phenylamino体の方が反応性が高かった。一方7-aminoguanosineと比較すると、これは容易に水と反応し、定量的に8-oxo体を与えた。以上の事から、benzimidazole骨格とグアニン骨格では反応性が大きく異なることがわかった。

研究成果

• [文献書誌] Kaiya,T. et al: "Reactions of 1-methylbenzimidazole derivatives with m-chloroperoxybenzoic acid"Bioorg. Med. Chem. Letters. 8. 625-630 (1998)
• [文献書誌] Kaiya,T. et al: "Reactions of 7- and 9-aminoadenines with 2,4-pentanedione. Formation of new ring systems, pyridazino[6,1-f]purine and pyridazino[1,6-e]purine"Bioorg. Med. Chem. Letters. 8. 2197-2202 (1998)
• [文献書誌] Kaiya,T. et al: "Reactions of chloride salts of 7-amino-9-ethylguanine and 1-amino-3-methylbenzimidazoles with lead(IV) acetate: Formation of 8-aza-9-ethylguanine and 1-methyl-1H-benzotriazoles"Bioorg. Med. Chem. Letters. 9. 961-964 (1999)
• [文献書誌] Kaiya,T. et al: "Reactions of a series of 1-aminobenzimidazoles and 1-amino-3-methylbenzimidazolium chlorides with 2,4-pentanedione"Bioorg. Med. Chem.. 8. 37-42 (2000)