| 研究概要 |
NNRTI(Non-Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitor)は、HIV-1の逆転写酵素に対して特異的なアロステリック阻害剤として機能するために、低毒性のエイズ治療薬として注目を浴びている化合物群である。NNRTIの中からは、既に3種の化合物がAZTなどのヌクレオシド誘導体との併用で臨床的に使用されている。MKC-442(6-benzyl-1-ethoxymethyl-5-isopropyluracil,一般名:emivirine)は現在米国で臨床試験中のNNRTIである。本化合物に対して耐性を獲得したHIV-1のRTには、培養系ではTyr181Cys、臨床分離株ではLys103Asnのアミノ酸変異が認められている。
平成9年度の研究ではMKC-442/RT複合体のX線結晶解析で得られた座標を基にコンピューター・シミュレーションを行い、RTのLys103と水素結合すると思われる一連の1-カルバモイルアルキル誘導体を合成した。しかしながら、いずれの誘導体もMKC-442よりも低い抗HIV-1活性を示し、Tyr181Cys変異HIV-1にも無効であった。
本年度の研究では、新たに合成した誘導体TNK-6123(6-cyclohexylthio-1-ethoxy-methyl-5-isopropyluracil)がTyr181Cys変異HIV-1に対して増殖阻止活性を有することを見い出した。この化合物とRTとの複合体については、現在X線結晶解析が終了し論文の投稿を準備中である。一方TNK-6123の活性を増強する目的で、6位にメチレンを介して脂環状構造を有する誘導体を合成している。現在シクロペンチル誘導体の合成を終え、シクロヘキシル体の合成が進行中である。
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