| 研究概要 |
我々研究グループは,プロトンポンプ酵素(H^+,K^+-ATPase)及びH.pyloriウレアーゼがともにSH酵素である点に着目し,これら両酵素を強力にかつ不可逆的に阻害することが推測される三置換アレンカルボン酸誘導体をデザイン合成し,その抗潰瘍作用とウレアーゼ阻害活性を検討してきた.
これまでの研究で,合成したアレン誘導体が有する生理活性と,構造との相関関係が見出された.アレン官能基の中央炭素の^<13>CNMRのケミカルシフトと,抗潰瘍作用及びウレアーゼ阻害活性との関係が明らかになり,低磁場側へのシフトが活性増大の傾向を示した.
そこで,本年は三置換アレンカルボン酸誘導体の構造と生理活性との相関関数をより明らかにするため,置換基芳香環に電子求引性及び供与性の官能基を導入した化合物を合成し,様々な観点から法則を見出すこととした.同時にアレン化合物が有する特徴的な軸不斉異性体に着目し,合成及び光学分割を試み,生理活性に及ぼす影響を考察した.さらに三置換アレンカルボン酸誘導体が,目的のSH酵素とのみ結合し,生体内SH化合物とは反応しないとしてきた我々のこれまでの仮説を証明するためモデル実験を行い,反応性の差及び反応機構を明らかにすることができた.
結果,三置換アレンカルボン酸誘導体は電子求引性基を導入し,軸不斉に基づく光学活性化を行うことで,表題の新規抗潰瘍剤の医薬品先導化合物として有望であることが示唆された.
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