| 研究概要 |
我々は,生薬配糖体が経口投与された時,それら自身はほとんど吸収されず,腸内細菌により代謝活性化される天然のプロドラッグであることを明らかにしてきた。そこで,速吸収性の非ステロイド性抗炎症剤(NSAIDS)および抗癌剤に糖を付加し,難吸収性とし腸管下部にまで到達させ,そこで腸内細菌により活性化される,大腸炎および大腸癌ターゲッティングプロドラッグ創製を目的としている。
本年度では,まずアスピリンの先導化合物である柳の配糖体成分サリシンが,ラットに経口投与後消化管下部,特に盲腸(大腸),にまで到達するか検討した。無菌ラットを用いた実験より投与されたサリシンの30%以上が盲腸に到達すること,さらに通常ラットにおいてはサリシンが盲腸でサリゲニンヘと代謝変換されることを明らかにした。一方,そのアグリコンであるサリゲニンは経口投与後回腸でもほとんど検出されず速やかに吸収された。また,薬用人参配糖体ジンセノサイドRb1についても,無菌および通常ラットでの実験から90%以上がそのまま盲腸にまで到達すること,そこで腸内細菌によりCompound Kに代謝されることを明らかにした。
次に,大腸送達性大腸炎製剤の試みとして,サリチル酸-O-β-D-グルコシドを合成した。サリチル酸は速やかに吸収されるにもかかわらず,本グルコシドは無菌ラットヘの経口投与からその40%が盲腸にまで到達すること,通常ラットでは盲腸においてサリチル酸へと代謝されることを明らかにした。
以上,速吸収性の薬物に糖を付加することにより大腸送達性を獲得させ,大腸で腸内細菌により活性化されることを明らかにすることができた。来年度以降,近年抗癌作用を有することで注目されているスリンダク等のNSAIDSおよび抗癌剤に糖を付加させ,大腸炎および大腸癌のための大腸送達性プロドラッグ創製を試みる。
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