出血性大腸菌O-157が産生するベロ毒素による内皮細胞の血栓制御系の破綻機序

1997 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 09672253
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 研究機関: 昭和薬科大学
• 研究代表者: 石井 秀美 昭和薬科大学, 薬学部, 教授 (50102710)
• キーワード: 出血性大腸菌O-157 / ベロ毒素 / エンドトキシン / 内皮細胞 / トロンボモジュリン / 組織因子 / NFκB / AP-1

研究概要

出血性大腸菌O-157の感染後にしばしば認められる容血性尿毒症症候群(HUS)は腎糸球体内皮細胞の機能的および機械的障害が引き金となって,糸球体に血栓を多発させることが主要な原因と言われている.内皮細胞における血栓形成の調節はトロンボモジュリン(TM)と組織因子(TF)の発現調節に依存することが多い.TMは健常な血管内皮細胞の膜表面に発現する血栓形成抑制因子であり,組織因子(TF)は健常な内皮細胞には発現していないが種々刺激を受けたとき発現が誘導されてくる血栓形成促進因子である.本研究はO-157などの産生するベロ毒素が培養血管内皮細胞のTMよびTFの発現をどのように乱し,HUS発症の引き金を引くのかを解析することを目的とする.
I.ベロ毒素による培養ヒト血管内皮細胞のTM発現低下とTF発現誘導の解析
I.ベロ毒素は10^<-10>g/mlから濃度および時間に依存してTMの発現量を低下させ,逆にTFの発現を誘導することが明らかになった.
2.ベロ毒素の上記作用はエンドトキシンと相乗的に作用することが明らかになった.
3.ベロ毒素による内皮細胞TMの発現量低下は遺伝子転写レベルでの低下と細胞傷害の両作用によること.TFの発現誘導は転写レベルの活性化によることが明らかになった.
4.ベロ毒素によるTFの発現誘導は転写因子NFκBおよびAP-1を介していることが明らかになった.

研究成果

• [文献書誌] Koji Oida: "Effect of a protein phosphatase inhibitor,okadaic acid,on thrombomodulin expression in cultured human umbirical vein endothelial cells." Thromb.Res.85(3). 169-176 (1997)
• [文献書誌] Shoshin J.Kim: "Thrombomodulin in a new biological and prognostic marker for breast cancer : an immunohistochemical study." Anticancer Res.17. 2319-2323 (1997)
• [文献書誌] Shuichi Horie: "The potent inhibition of Vepiprost,a novel thromboxane A2 receptor antagonist,on the secondary aggregation and ATP release of human platelets." Biol.Pharm.Bull.20(6). 625-631 (1997)
• [文献書誌] Koji Oida: "Effect of oxidized low density lipoprotein on thrombomodulin expression by THP-1 cells." Thromb.Haemost.78. 1228-1233 (1997)
• [文献書誌] 保坂義隆: "トロンボモジュリンの生理作用" ファルマシア. 33(6). 594-598 (1997)
• [文献書誌] 石井秀美: "抗凝固か,抗線溶か:トロンボモジュリンの選択" 血液・腫瘍科. 35(2). 148-155 (1997)