家族性アルツハイマー病原因遺伝子プレセニリンの病理作用の解析

1998 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 09672271
• 研究機関: 理化学研究所
• 研究代表者: 西道 隆臣 理化学研究所, 神経蛋白制御研究チーム, チームリーダー(研究職) (80205690)
• 研究分担者: 丸山 敬 岡崎国立共同研究機構, 生理学研究所, 助教授 (30211577)
• キーワード: アルツハイマー病 / プレセニリン / ベータアミロイド / セクレターゼ

研究概要

アルツハイマー病の一割弱を占める家族性アルツハイマー病の主要原因遺伝子は、長らく不明であったが、95年に同定され、プレセニリン(I・II)と命名された。その病理的作用の解明は、今後のアルツハイマー病研究の方向を左右するほどに重要である。プレセニリン蛋白質は、7回膜貫通型の構造を有し、線虫を含む下等動物にまで存在する。このように動物界に広く存在する蛋白質が、アルツハイマー病というヒト特異的神経疾患に関与する機構は、いまのところ不明である。病理学的作用の一つの可能性としては、アルツハイマー病の病理学的特徴であるβアミロイド沈着を促進することが考えられる。96年になってYounkinらのグループは、患者由来の培養繊維芽細胞が通常のものと比較して不溶性βアミロイドペプチド(Aβ1-42)の生産が上昇していること、また、血漿中の濃度もコントロールよりも高いことを示した。しかし、これは個体差によるばらつきを含む間接的証拠に過ぎない。そこで、我々は、細胞に遺伝子を導入し発言する実験系を用いて、直接的にβアミロイド産生への作用を検証した。その結果、プレセニリンIおよびIIの両方の病原性突然変異が、細胞からのAβ1-42産生を上昇させることを明らかにした。このことによって、早期発症型家族性アルツハイマー病の原因となるすべての遺伝子が、βアミロイド産生に直接作用を与えることが示された。すなわち、アルツハイマー病における「βアミロイド仮説」が実質的に証明されたといってよい。この事実は、今後の孤発性アルツハイマー病の研究の方向性に対する影響も大きい。また、今のところ未同定であるγセクレターゼを知る手がかりになることが期待される。さらに、プレセニリンと特異的に相互作用する細胞内カルシウム結合蛋白質も同定したので、今後さらに検討を加えたい。

研究成果

• [文献書誌] Tekirian, T.L.et.al.: "Amino terminus heterogeneity of Parenchymal and Cerebraovascular β-amyloid deposits in aged human, canine, and polar bear brains." J.Neuropathol.Exp.Neurol.57. 76-94 (1998)
• [文献書誌] Oyama, F.et.al.: "Mutant presenilin 2 transgenic mouse:Effect on an age-dependent increase of amyloid β-protein(Aβ)42 in brain." J.Neurochem.71. 313-322 (1998)
• [文献書誌] Fautschy, S.A.et.al.: "Microglial response to amyloid plaques in APPsw transgenic mice." Am.J.Pathol.152. 307-317 (1998)
• [文献書誌] Ono, Y.et.al.: "Functional defects of a muscle-specific calpain, p94, caused by mutations associated with Limb-Girdle muscular dystrophy type 2A." J.Bilo.Chem.273. 17073-17078 (1998)
• [文献書誌] Tomita, T.et.al.: "Molecular dissection of domains in mutant presenilin 2 that mediate overproduction of amyloidogenic forms of amyloid β peptides." J.Biol.Chem.273. 21153-21160 (1998)
• [文献書誌] Fautschy, S.A.et.al.: "Protease inhibitor confusion with amyloid β-protein results in enhanced deposition and toxicity in rat brain." J.neurosci.18. 8311-8321 (1998)
• [文献書誌] Fox, J.E.B.et.al.: "Calpain:Pharmacology and Toxicology of a calcium-dependent cellular protease(in press.)" Taylor & Francis.(Brisotol), (1999)