細菌性毒素による炎症反応の機序の研究

1997 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 09672336
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 研究機関: 東京女子医科大学
• 研究代表者: 藤井 恵美子 東京女子医科大学, 医学部, 助教授 (20075493)
• 研究分担者: 入江 かをる 東京女子医科大学, 医学部, 助手 (50075496)
• キーワード: エンドトキシン / 細静脈血管透過性亢進作用 / 一酸化窒素 / プロスタグランジン / サイトカイン / 敗血症性ショック / エンドトキシントレランス

研究概要

エンドトキシン(LPS、グラム陰性菌由来)は種々のメディエーターを産生・遊離し、発熱、炎症さらに敗血症性ショックの原因となる。エンドトキシンショックの原因のひとつに血管透過性の亢進が考えられている。我々は既に、LPSによる血管透過性亢進は、LPSにより誘導されるサイトカイン〔腫瘍壊死因子(TNF-α)、インターロイキン(IL)-1α〕、誘導型一酸化窒素合成酵素(iNOS)により産生される一酸化窒素(NO)やシクロオキシゲナーゼ(COX)により産生されるプロスタグランジンを介する作用であることを明らかにした。また、心拍数や血圧に影響を与えない程度の少量のLPSの全身的前投与により、LPSおよびLPS以外の炎症メディエーター(セロトニン、血小板活性化因子、サブスタンスP、ヒスタミン)による血管透過性亢進が抑制される(トレランス)ことを見出した。グラム陽性菌毒素のリポタイコ酸(LTA)も、LPSと極めて類似した病態を生じるが、生体におけるLTAの作用機序に関してほとんど報告がない。そこで、LTAによる血管透過性亢進のメカニズムがLPSとどう異るかを研究するため、(1)LTAによる炎症反応にNO、プロスタグランジン、サイトカインがどのように関与するか、(2)LPSトレランスでは、LTAによる血管透過性が抑制されるかどうかを調べ、敗血症性ショックにおけるLPS、LTAの役割を推測する基礎研究を試みた。
1.成績
1)マウスの背部皮下にLPS、LTAを投与し、投与部位における血管透過性亢進作用を、ポンタミンスカイブルーを用いた色素漏出法により調べた。LTA投与による作用の出現は、LPSの場合と同様に遅効性で、投与2時間後より著しく色素漏出量が増加し、その増加は容量依存性であった。
2)LTAによる色素漏出量増加は、COX阻害薬のインドメタシンで抑制されたが、NOS阻害薬のL-ニトロアルギニンメチルエステルやアミノグアニジン(iNOS選択的)、また、抗TNF-α抗体や抗IL-1α抗体で抑制されなかった。
3)LPS前投与によりLTAによる血管透過性トレランスは生じなかった。
2.結論
LPSによる血管透過性亢進には、NO、プロスタグランジン、サイトカイン(TNF-α、IL-1α)が関与するが、LTAの作用はプロスタグランジンを介するがNOやサイトカインは関与せず、LPSの作用機序とは全く同じではないことが示唆された。

研究成果

• [文献書誌] Emiko FUJII: "Role of nitric oxide,prostaglandins and tyrosine kinase in vascular endothelial growth factor-induced increase in vascular permeability in mouse skin." Naunyn-Schmied. Arch. Pharmacol.356(4). 475-480 (1997)
• [文献書誌] Kaoru IRIE: "Cationic amino acid transporter-2 mRNA induction by tumor necrosis factor-α in vascular endothelial cells." Eur.J.Pharmacol.339(2/3). 289-293 (1997)
• [文献書誌] Yoko UCHIDA: "Nitric oxide mediates down regulation of lipoprotein lipase activity induced by tumor necrosis factor-α in brown adipocytes." Eur.J.Pharmacol.335(2/3). 235-243 (1997)
• [文献書誌] Emiko FUJII: "Changes in vascular permeability elicited by lipoteichoic acid(LTA)and lipopolysaccharide(LPS)in mouse skin." Jpn.J.Pharmacol.73 Suppl I. 146 (1997)
• [文献書誌] Emiko FUJII: "Role of various inflammtory mediators in lipopolysaccharide(LPS)-induced increase in vascular permeability studied in mouse skins." Inflamm.Res.46 Suppl III. S252 (1997)
• [文献書誌] Yoko UCHIDA: "Role of ceramide signaling and NF-kB activation in iNOS induction by tumor necrosis factor-α (TNF-α) in brown adipocytes." Jpn.J.Pharmacol.75 Suppl I. 171 (1997)
• [文献書誌] 藤井恵美子: "エンドトキシン誘発炎症反応におけるIL-1αと内因性nitric oxide(NO)の関与" 臨床薬理. 28(1). 321-22 (1997)