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従来、熱ショックはHSF1を活性化し、その結果熱ショック遺伝子群の転写活性化が引き起こされると考えるのが定説であった。我々は、トリの系での解析から、熱ショックなどのストレスにおいては独自に同定したHSF3が、HSF1とともに活性化をうけることを示し、互いに協調的に遺伝子発現の亢進に関わっていると推測していた。この仮説を検証するためHSF3の遺伝子破壊を行った。HSF3欠損ニワトリBリンパ球細胞DT40では、HSF1の存在下においても熱ショック応答が著しく抑制をうけた。つまり、HSF3は転写活性化に必須の因子であることが明らかとなり従来のモデルの再考を促した。次にその協調的制御機構にアプローチするために、HSF1あるいはHSF3の細胞内含量を制御してみた。その結果、過剰量のHSF1存在下でも熱ショック応答が回復しないことからHSF1とHSF3が機能的に異なることがわかった。さらに、HSF1の活性化(三量体形成)はHSF3の量に依存していることが明らかとなり、HSF1とHSF3の活性化の機構がリンクし、共通の負の制御因子が存在することが示唆された。哺乳動物細胞で同定された第3の因子HSF4は主要な2つのアイソフォームが存在することがわかった。マウスでの解析からHSF4bが脳や肺組織で発現の認められる主要なものであり、その構造から予想されたように構成的に核に存在しDNA結合型の三量体を形成していた。さらに、HSF4bは、HSF4aとは異なり転写活性化に働くことが明らかとなった。つまり、組織特異的にHSF1やHSF2と協調して熱ショック遺伝子の制御を行うことが示唆された。
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