ノルアドレナリントランスポーターの活性調節機構の分子薬理学的解析

1998 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 09680778
• 研究機関: 産業医科大学
• 研究代表者: 豊平 由美子 産業医科大学, 医学部, 助手 (90269051)
• 研究分担者: 上園 保仁 産業医科大学, 医学部, 講師 (20213340)
• キーワード: 副腎髄質細胞 / ノルアドレナリントランスポーター / アフリカツメガエル卵母細胞 / ケタミン

研究概要

ノルアドレナリンシナプスセは、放出された神経伝達物質であるノルアドレナリン(NA)がノルアドレナリントランネポーター(NAT)によって再吸収され神経伝達は終了する。中枢神経作用薬の作用部位のひとつとしてNATを想定し、向神経・精神病薬、麻酔薬あるいはサイトカインなどによるNATの活性調節機構について薬理学的に解析することを試みた。NATによるNA再吸収機構の存在する培養ウシ副腎髄質細胞並びにアフリカツメガエル卵母細胞でのNAT発現系を用いて、NA輸送活性に対する麻酔薬の影響について検討した。
副腎髄質細胞を静脈麻酔薬ケタミンと反応させると濃度依存性(10〜1000μM,ICマレーシア50=97μM)に細胞内への[^3H]NAの取り込みが抑制された。NA取り込み機能におけるケタミンの抑制は最大取り込み能の減少によるものであり、Michaelis定数の変化によるものではなかった。コカインやデシプラミンなどのNATの特異的阻害剤は競合阻害を示すめに対して、ケタミンによる抑制は非競合阻害であった。さらに細胞膜への[^3H]Desiprmineの結合実験ではケタミンは最大結合を変化させずに、解離定数を増加させる血合阻害を示した。NATを発現させたアフリカツメガエル卵母細胞においてもケタミンは副腎髄質細胞と同様の抑制作用を示した。以上の結果より、ケタミンはNA輸送機構を非競合的に抑制するが、その作用部位は競合阻害剤のデシプラミンと一部重複しているのではないかと考えられる。

研究成果

• [文献書誌] Yumiko Toyohira: "Down-Regulation of the Noradrenaline Transporter by Interferon-α in Cultured Bovine Adrtenal Medullary Cells" Journal of Neurochemistry. 70・4. 1441-1447 (1998)
• [文献書誌] Keiko Tanaka: "Pituitary Adenylate Cyclase-Activating Polypeptide Causes Ca^<2+> Release from Ryanodine/Caffeine Stores Through a Novel Pathway Independent of Both Inositol Trisphosphates and Cyclic AMP in Bovine Adrenal Medullary Cells" Journal of Neurochemistry. 70・4. 1652-1661 (1998)
• [文献書誌] Koji Hara: "Ketamine interacts with the noradrenaline transporter at asite partly overlapping the desipramine binding site" Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacology. 358. 328-333 (1998)
• [文献書誌] Reiji Yoshimura: "Carbamazepine-induced up-regulation of voltage-dependent Na^+ channels in bovine adrenal medullary cells in culture" The Journal of Pharmacology and Experimental Terapeutics. 287. 441-447 (1998)
• [文献書誌] Yasuhito Uezono: "Activation of inwardly rectifying K^+ channels by GABA-B receptors expressed in Xenopus oocytes" Neuroreport. 9. 583-587 (1998)
• [文献書誌] Nobuyuki Yanagihara: "Stimulatory effect of lymphocyte-derived factor on catecholamine efflux from cultured bovine adrenal medullary cells" Neuroscience Letters. 243. 25-28 (1998)