| 研究概要 |
ノルアドレナリントランスポーター(NAT)はノルアドレナリン(NA)作動性ニューロンの前シナプス神経終末に位置し、神経終末から放出されたNAを特異的かつNa^+/Cl依存性に前シナプス神経終末に再取り込みし、神経伝達を終了させる膜蛋白質である。中枢神経作用薬の作用部位のひとつとしてNATを想定し、向神経.・精神病薬、麻酔薬あるいはサイトカインなどによるNATの活性調節機構について薬理学的に解析することを試みた。
インターフェロンα(IFN-α)は時間(4〜48h)と濃度(300〜1000U/ml)に依存して副腎髄質細胞への[^3H]NAの取り込みを抑制した。IFN-αのNA取り込み機能における抑制は最大取り込み能の減少によるもので、Michaelis定数の変化は認められなかった。IFN-αで処理した細胞より調整した細胞膜への[^3H]desipramineの結合実験では最大結合の減少が認められ、解離定数には変化が認められなかった。このことからIFN-αによるNA取り込み阻害は、NATの細胞膜上の数の減少に起因するものであることが明らかになった。
静脈麻酔薬ケタミンは濃度依存性(10〜1000μM,IC_<50>=97μM)に副腎髄質細胞内への[^3H]NA取り込みを抑制した。コカインやデシプラミンは競合阻害を示すのに対し、ケタミンのNA取り込み機能における抑制は最大取り込み能を減少させるが、Michaelis定数は変化しない非競合阻害を示した。[^3H]desipramine結合実験でケタミンは最大結合を変化させずに、解離定数増加させる競合阻害を示した。NATを発現させたアフリカツメガエル卵母細胞においてもケタミンは副腎髄質細胞と同様の抑制機序を示した。ケタミンはNA輸送機構を非競合的に阻害するが、その作用部位は競合阻害剤のデシプラミンと一部重複しているのではないかと考えられる。
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