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様々な問題点を持った既存の手法で得られたヒト型モノクローナル抗体の低い結合活性を改善する手法を検討していく過程において、ヒト抗体産生細胞が植物レクチンの刺激により本来産生していた抗体軽鎖を消失し、代わりに新たな軽鎖を産生する細胞が高頻度に出現する軽鎖交換現象を見い出した。軽鎖交換を起こした細胞より産生された抗体は、いずれも本来の抗原結合性を大きく変化させていることを明らかにしてきた。もし、軽鎖の変換を自由に制御することが可能になれば、抗体の抗原結合機能を目的に応じて改変でき、従来法によるヒト型モノクローナル抗体作製において大きな問題点の一つである、交叉反応性や親和性の低さの克服が期待できる。そこで、本研究では、このヒト抗体産生細胞における軽鎖交換の制御機構の解明を行い、さらに軽鎖交換機構を利用したヒト型モノクローナル抗体の機能改変を試みた。まず軽鎖交換によって発現した軽鎖遺伝子の構造解析を行い、その発現パターンを検討したところ、二つの重要な特徴が明らかとなった。その一つは、可変領域にN領域を有する軽鎖が高頻度に発現していることである。N領域は通常、重鎖の可変領域にのみ存在し、その多様性の増大に大きく頁献している。一方、軽鎖には通常存在せず、軽鎖の多様性が重鎖に劣る原因の一つとなっている。もう一つの点は、軽鎖発現において発現するV遺伝子に大きな偏りがあることである。また、その偏って発現するV遺伝子は生体内ではあまり発現しないマイナ-なものであることである。一方、抗体の機能改変に関しては、軽鎖交換を高頻度に生じる細胞株に改変したい重鎖遺伝子を導入発現させ、様々に発現する軽鎖と組み合わせた抗体として発現させることのより親和性を増大させることに成功した。
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