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哺乳動物の中枢神経系を構成するニューロン及びグリアの多様な細胞系列は、いずれも共通の神経幹細胞より発生する。しかしながら、この多能性幹細胞に関する知見は未だ限られたものに留まっている。我々は最近ラット胎児脳より多能性神経幹細胞を単離・培養する技術を確立し、これを用いてニューロン及びグリアが発生、分化する過程を試験管内で再構成することに成功している。本研究ではこの培養法を用いて、多能性幹細胞の増殖と分化の分子機構を解析した。まず、分化制御分子の候補として転写制御因子であるMash-1およびProx-1遺伝子に着目し、その発現動態および機能を解析した。また、Mash-1遺伝子欠損マウスの胎児脳の形態形成異常を詳細に解析した。その結果、Mash-1およびProx-1が多能性幹細胞の自己複製から分化へのコミットメントの初期過程を正に制御する因子であることを明らかにした。さらに、細胞間相互作用を媒介する細胞膜受容体分子えあるNotchを介したシグナル伝達系が、Mash-1の機能を抑制することにより多能性幹細胞の分化を負に制御することを見出した。そこで、この制御に関わるNotchの細胞内情報伝達系の詳細を解析した。その結果、ショウジョウバエdeltex遺伝子の哺乳動物相同遺伝子として単離されたDeltex-1(Dtx1)が、Notchの下流でMash-1の機能を抑制するシグナルを伝達する、これまでに知られてていない新規の情報伝達系を構成する分子であることが明らかになった。以上の結果から、脳神経系の初期発生過程の重要な現象である多能性幹細胞の増殖・分化の運命選択は、Mash-1およびProx-1による正の制御ならびにNotchシグナル伝達系による負の制御バランスによって、巧妙にコントロールされていることが明らかとなった。
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