発癌におけるTGF-βシグナル伝達系関連遺伝子の役割

1998 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 09770113
• 研究機関: 東京医科歯科大学
• 研究代表者: 秋山 好光 東京医科歯科大学, 医学部, 助手 (80262187)
• キーワード: TGF-β / Smad3 / 大腸癌 / HNPCC

研究概要

近年、TGF-βシグナル伝達系の異常と発癌との関係が注目されており、その関連遺伝子であるTGF-βII型レセプター(RII)やSmad(Smad2とSmad4)遺伝子の異常が遺伝性非腺腫症性大腸癌(HNPCC)や一部の散発性癌で検出されている。本研究では、大腸癌の発癌機構を明らかにするため、HNPCCおよび散発性大腸癌でTGF-βシグナル伝達系関連遺伝子を調べた。
1) HNPCCにおけるTGF-βRIIの解析
1家系のHNPCCでTGF-βRIIの生殖細胞変異を検出し、この遺伝子がHNPCCの原因遺伝子の一つであることを明らかにした。
2) Smad3遺伝子の解析
Smad3はSmad2およびSmad4と同様に、TGF-βシグナル伝達に強く関連しているが、その異常と発癌との関係は不明である。我々は、Smad3遺伝子のゲノム構造を解析し、9個のエクソンからなることを明らかにした。散発性大腸癌とHNPCC腫瘍について、Smad3遺伝子を解析したが、異常は検出されなかった。従って、大腸癌の発癌におけるSmad3の関与は低いと推測した。
3) 大腸癌の発生とTGF-βシグナル伝達系関連遺伝子との関係
大腸癌発生は、腺腫から癌が発生する腺腫-癌説と正常粘膜上皮から直接癌が発生するdenovo説の2つに大別される。両者の代表的な例として、腺腫-癌型には腺腫内癌や隆起(ポリープ)型早期癌、de novo型には陥凹型早期癌が考えられている。そこで散発性の腺腫内癌、隆起型および陥凹型早期大腸癌についてTGF-βRII遺伝子を解析した。TGF-βRII遺伝子の異常はそれら3種類の癌ではほとんど見つからなかった。現在、それらの癌でSmad2およびSmad4の異常の有無を検討している。

研究成果

• [文献書誌] Akiyama,Y.,et al.: "Germline mutation of the hMSH6/GTBP gene in an atypical hereditary nonpolyposis colorectal cancer kindred." Cancer Research. 57. 3920-3923 (1997)
• [文献書誌] Akiyama,Y.,et al.: "Frequent somatic mutations of hMSH3 with reference to microsatellite instability in hereditary nonpolyposis colorectal cancers." Biochem.Biophys.Res.Commun.236. 248-252 (1997)
• [文献書誌] Akiyama,Y.,et al.: "Genetic alterations are frequent in APC but rare in the TGF-β type II receptor gene in cancer in adenomas of the colon." Cancer Letters. 125. 89-96 (1998)
• [文献書誌] Lu,S-L.,et al.: "HNPCC associated with germline mutation in the transforming growth factor β type II receptor gene." Nature Genetics. 19. 17-18 (1998)
• [文献書誌] Yagi,O.K.,et al.: "Proapoptotic gene BAX is frequently mutated in hereditary nonpolyposis colorectal cancers but not in adenomas." Gastroenterology. 114. 268-274 (1998)
• [文献書誌] Arai,T.,et al.: "Genomic structure of the human Smad3 gene and its infrequent alterations in colorectal cancers." Cancer Letters. 122. 157-163 (1998)
• [文献書誌] Yagi,OK.,et al.: "Analyses of the APC and TGF-β type II receptor genes,and micro satellite instability in mucosal colorectal carcinomas." Japanese Journal of Cancer Research. 88. 718-724 (1997)
• [文献書誌] Yanagisawa,Y.,et al.: "Isolation and characteraization of the 5'region of the human mismatch repair gene hPMS1." Biochem.Biophis.Res.Commun.243. 738-743 (1998)
• [文献書誌] Iwahashi,Y.,et al.: "Promoter analysis of the human mismatch repair gene hMSH2." Gene. 213. 141-147 (1998)
• [文献書誌] Arai,T.,et al.: "Allelotype analysis of early colorectal cancers with lymph node metastasis." International Journal of Cancer. 79. 418-423 (1998)
• [文献書誌] Arai,T.,et al.: "Genomic organization and mutation analyses of the DR5/TRAIL receptor 2 gene in colorectal carcinomas." Cancer Letters. 133. 197-204 (1998)
• [文献書誌] Yagi,OK.,et al.: "Genomic structure and alterations of homeobox gene CDX2 in colorectal carcinomas." British Journal of Cancer. 79. 440-444 (1999)