1998 年度実績報告書

変異型Ret蛋白による細胞癌化に特異的なシグナル伝達の解析

研究課題

研究課題/領域番号	09770144
研究機関	名古屋大学
研究代表者	浅井直也名古屋大学, 医学部, 講師 (80273233)
キーワード	Ret / GDNF / Crk / PI30Cas / FAK / Paxillin / P13-kinase / Rho
研究概要	Retはプロトオンコジーンで、受容体型チロシンキナーゼをコードしており、遺伝性の造腫瘍性疾患である多発性内分泌腫瘍症(MEN)2A型、2B型、家族性甲状腺髄様癌(FMTC)の原因遺伝子である。これらの疾患では、Retの点突然変異によりアミノ酸が置換されてRetの活性化が起きる。また、RetにはGDNF、Neurturinなどの複数のリガンドの存在が知られている。今回、Retの活性化により癌が発生するメカニズムを解明するため、Retの活性化による細胞内シグナル伝達の解析を行った。リガンドにより活性化され自己リン酸化したRetとSH2ドメインを有するアダプター蛋白との結合をスクリーニングしたところ、in vitroでGrb7、Shc、PI3-kinase subunit、Crkとの結合があり、in vivoではShc、Crkとの結合があった。Retの活性化により生じるCrkとRetの複合体には、チロシンリン酸化されたp130^<Cas>、Paxillinが結合していた。またFAKのリン酸化も検出された。これらの蛋白は接着斑関連の分子として知られる。これらの分子のリン酸化とPI3-kinase、Rhoとの関連を調べた結果、いずれもPI3-kinaseの下流であるが、更にFAKのリン酸化はRho依存性で、p130^<Cas>、Paxillinのリン酸化はRho非依存性であることが分かった。癌に見られる浸潤は、細胞の運動性の亢進として理解されるが、Retの活性化による発癌には、上記のメカニズムによる細胞接着の変化が関与している可能性が考えられた。

研究成果
(6件)

すべてその他

すべて文献書誌 (6件)

[文献書誌] Toshihide Iwashita: "Biological and biochemical properties of Ret with kinase domain mutations identified in multiple endocrine neoplasia type 2B and familial medullary thyroid carcinoma." Oncogene. in press.
[文献書誌] Masahide Takahashi: "Co-segregation of MEN2A and Hirschsprungs disease : the same mutation of RET with both gain and loss-of-function?" Hum.Mutation. in press.
[文献書誌] Seiko Nakayama: "Implication of expression of GDNF/Ret signalling components in differentiation of bone marrow hematopoietic cells." Brit.J.Hematol.in press.
[文献書誌] Hideki Murakami: "Rho-dependent and -independent tyrosine phosphorylation of focal adhesion kinase, paxillim and p130cas mediated by glial cell line derived-neurotrophic factor." Oncogene. in press.
[文献書誌] Naoya Asai: "Mechanism of Ret activation by a mutation at aspartic acid 631 identified in sporadic pheochromocytoma." Biochem. Biophys.Res.Commun.255. 587-590 (1999)
[文献書誌] Masami Asai: "Malignant transformation of melanocytic tumors developed in metallothionein/ret transgenic mice is associated with dysregulation of MMP-9 and TIPM-2 expression." Jpn-J-Cancer-Res.90. 86-92 (1999)

1998 年度 実績報告書

変異型Ret蛋白による細胞癌化に特異的なシグナル伝達の解析

研究代表者

浅井 直也 名古屋大学, 医学部, 講師 (80273233)

研究成果

[文献書誌] Toshihide Iwashita: "Biological and biochemical properties of Ret with kinase domain mutations identified in multiple endocrine neoplasia type 2B and familial medullary thyroid carcinoma." Oncogene. in press.

[文献書誌] Masahide Takahashi: "Co-segregation of MEN2A and Hirschsprungs disease : the same mutation of RET with both gain and loss-of-function?" Hum.Mutation. in press.

[文献書誌] Seiko Nakayama: "Implication of expression of GDNF/Ret signalling components in differentiation of bone marrow hematopoietic cells." Brit.J.Hematol.in press.

[文献書誌] Hideki Murakami: "Rho-dependent and -independent tyrosine phosphorylation of focal adhesion kinase, paxillim and p130cas mediated by glial cell line derived-neurotrophic factor." Oncogene. in press.

[文献書誌] Naoya Asai: "Mechanism of Ret activation by a mutation at aspartic acid 631 identified in sporadic pheochromocytoma." Biochem. Biophys.Res.Commun.255. 587-590 (1999)

[文献書誌] Masami Asai: "Malignant transformation of melanocytic tumors developed in metallothionein/ret transgenic mice is associated with dysregulation of MMP-9 and TIPM-2 expression." Jpn-J-Cancer-Res.90. 86-92 (1999)

1998 年度実績報告書

浅井直也名古屋大学, 医学部, 講師 (80273233)