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IL-12 p40はIL-12レセプターへの拮抗的阻害によりIL-12のアンタゴニストとしてin vitroでは作用することが報告されている。今年度は、p40のin vivoでの作用について検討するため、IL-12p35発現が検出されない肝臓に特異的なSerum Amyloid Componentのプロモーターを用い、p40を恒常的に強く血中に発現しているトランスジェニックスマウスを作製した。このマウスは肝臓特異的にp40トランスジーンを発現し、血清中には10-100 μg/mlと高濃度のp40を有していた。ウエスタンブロット解析によりその構造はモノマーとダイマーが主で、高分子量体も見られた。胸腺、リンパ節、脾臓におけるリンパ球の種々のマーカーの発現はコントロールマウスとほぼ変わらず、発生学的にも差は見られなかった。まず、rIL-12投与による脾細胞のNK活性の増強作用をYAC-1をターゲット細胞とし^<51>Crの放出で調べると、このトランスジェニックスマウスではrIL-12投与によるNK活性の増強作用がほとんど見られなかった。次に、Th1反応の反応性として、蛋白抗原KLHで免疫し所属リンパ節をin vitroで再刺激後サイトカイン産生を調べると、IFN-γ産生が低下し逆にIL-4、IL-10産生が増加し、さらに羊赤血球(SRBC)に対するDTH反応も有意に低下していた。Th1反応が感染防御に関わる細胞内寄生体である赤内型マラリア感染に対して、内在性IL-12がIFN-γ産生を介して感染防御に重要な役割をしておりIL-12投与により感染が抑えられる。そこで、このp40トランスジェニックスマウスの赤内型マウスマラリア弱毒株(P。bergheiXAT)感染に対する抵抗性を調べると、感染によるIFN-γ産生増加が抑制され著明に抵抗性が減少し、さらにrIL-12投与による感染防御の増強も見られなかった。以上より、p40トランスジェニックスマウスではp40のin vivoでのアンタゴニスト作用によりIL-12活性が抑えられているためTh1の反応性が低下していることが明らかとなった。このマウスはp40のin vivoでの効果を評価するのに有用マウスである。
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