心不全による肺高血圧での血管作動性ペプチドの役割の解明とそれによる新治療法の開発

1998 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 09770473
• 研究機関: 筑波大学
• 研究代表者: 酒井 俊 筑波大学, 臨床医学系, 助手 (30282362)
• キーワード: endothelin-1 / heart failure / receptor antagonist

研究概要

【目的】Endothelin-1(ET-1)は、肺血管を強力に収縮させることが知られている。心筋梗塞(Ml)による心不全には肺高血圧が合併するが、内因性ET-1がこの合併症の進展に関与するかは不明である。今回、肺うっ血および肺高血圧をおこしたMlラットの肺でのET-1の産生を検討し、そしてET受容体遮断薬の2週間の投与がこのラットの血行動態をどのように改善するかを検討した。
【方法と結果】ラットの左冠動脈を結紮してMlを作成した。Ml作成翌日より浸透圧ミニポンプにてET受容体遮断薬であるBQ123(15mg/rat/day)を2週間持続投与(Ml+BQ群)した。対照群にはMl作成翌日より生食を同期間持続投与した(Ml+生食群)。またSham手術群にも生食を持続投与した(Sham+生食群)。投与開始2週後に血行動態を測定した。結果(平均±SE)を下の表に示す。(Ml+生食群)において、(Sham+生食群)と比較すると、右室収縮期圧及び中心静脈圧の著明な上昇が認められたが、BQ123の投与(Ml+BQ群)は右室収縮期圧及び中心静脈圧の著明な上昇を有意に改善した。BQ123の投与は、Ml群の血圧には影響を与えなかった。Ml作成2週後の肺におけるET-1mRNAの発現をノーザン解析にて調べたところ、Sham群に比べて著明に亢進していた(n=5)。また、enzyme immuno-assay法にてペプチドレベルを測定したところ、ET-1はペプチドレベルにおいても増加していた。
【総括】心筋梗塞ラットの肺において、ET-1の産生が増大していることが示唆された。ET受容体遮断薬の2週間の投与は心筋梗塞ラットの肺高血圧および右心不全(中心静脈圧の上昇)を著明に改善し、この病態に対する治療薬になりうる可能性が示唆された。

研究成果

• [文献書誌] Kobayashi,Miyauchi,Sakai,et al: "Down-regulation of ET_B receptor,but not ET_A receptor,in congestive lung secondary to heart failure;Are marked increase in circniating endothelin-1・・・・" Life Sciences. 62. 185-193 (1998)
• [文献書誌] Sakai.S,et al: "Distribution of endothelin-1 in the lung of the rats with pulmonary hypertension of different ctiology" International Journal of Angiology. 7. 160-164 (1998)
• [文献書誌] Sakai.S.et al: "Altered expression of isotorns of myosin heavy chain _nRNA in the failing heart is ameliorated by chronic treatment with an endothelin reseptor antagonist" Journal of Cardiovascular Pharmacology. 31. S302-S305 (1998)
• [文献書誌] Kobayashi,Miyauchi,Sakai.S,et al: "Expression of endothelin-1,ET_A and ET_B receptors,ECE and distribution of endothelin-1 in failing rat heart" American Journal of Physiology. (発表予定).
• [文献書誌] Maeda,Miyauchi,Sakai S,et al: "Prolonged exercise causes an increase in endothelin-1 production in the heart in rats" American Journal of Physiology. 273. H2105-H2112 (1998)
• [文献書誌] 酒井 俊 他: "症候・病態のメカニズム;心肥大" Molecular Medicine. 35(臨増). 81-82 (1998)
• [文献書誌] 酒井 俊 他: "エンドセリン拮抗薬の心不全改善メカニズムに関する分子薬理学的研究" 分子循環器研究会, 2 (1988)