心不全の病態形成における内因性エンドセリンの意義の解明-エンドセリン拮抗薬を用いての検討

1997 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 09770481
• 研究機関: 滋賀医科大学
• 研究代表者: 和田 厚幸 滋賀医科大学, 医学部, 助手 (10273400)
• キーワード: エンドセリン / 心不全 / 受容体 / ホルモン

研究概要

1.心不全下で増加したエンドセリン(ET)がET_A及びET_B受容体を介していかに心不全の病態形成に関与しているかは明らかでない。選択的ET_A受容体拮抗薬FR139317、ET_B受容体拮抗薬RES-701-1を、ヒト拡張型心筋症に相当する高頻度右室ペーシング心不全イヌに投与し、心血行動態、腎機能及び神経体液性因子調節に及ぼす効果を測定し、各受容体を通した内因性ETの病態生理学的意義、さらにET受容体拮抗薬の心不全治療薬としての可能性を検討した。ETはET_A受容体を介して肺、全身血管抵抗を増加させ、心内圧を上昇させる。また糸球体濾過率、腎血漿流量を低下させ水ナトリウム貯留に関与している。ET_B受容体を介しては、血管抵抗を低下させ血管拡張、腎血漿流量の増加に関与している。さらにET_A受容体を介してANP分泌を、ET_B受容体を介してアルドステロン分泌を調節し、血管トーヌス、体液貯留に二次的に関与していることが示唆された。よってET_A受容体拮抗薬は血行動態を改善し利尿効果をもたらすと期待できる。一方ET_B受容体拮抗薬は血行動態を悪化させるが、アルドステロン分泌を抑制し体液貯留に拮抗する可能性があることが示唆された。
2.ET_A受容体拮抗薬が上記の研究より心不全治療薬として期待される。そこでET_A受容体を介した内因性ET系の作用の長期抑制が、心不全進展にいかに影響しうるかを、高頻度右室ペーシング心不全イヌを対象に、径口投与可能なET_A受容体拮抗薬、T-0201の慢性投与を行ない、心血行動態、体液量調節に及ぼす効果から検討した。T-0201の慢性投与は心不全進展に伴う心内圧の上昇、心拍出量の低下を有意に抑制した。また尿量低下を防止した。よってET受容体拮抗薬の慢性投与が、心不全の進展増悪を防止しうる可能性が示唆された。

研究成果

• [文献書誌] A Wada, T Tsutamoto, D Fukai, M Kinoshita: "Comparison of the effects of selective endothelin ET_A and ET_B receptor antagonists in congestive heart failure." Journal of the American College of Cardiology. 23,6. 1427-1433 (1997)
• [文献書誌] A Wada, T Tsutamoto, M Ohnishi, M Kinoshita: "Comparison o the chronic therapeutic effects of an ACE inhibitor and an orally active mixed ET-A/B receptor antagonist in heart failure" Circulation. 96,11. 4116 (1997)
• [文献書誌] M Ohnishi, A Wada, T Tsutamoto, M Kinoshita: "Chronic effects of a novel,orally active endothelin receptor antagonist,T-0201,in dogs with congestive heart failure" Journal of Cardiovascular Pharmacology. (in press). (1998)
• [文献書誌] T Tsutamoto, T Hisanaga, A Wada, M Kinoshita: "Interleukin-6 spillover in the peripheral circulation increases with the severity of heart failure,and the high plasma level of interleukin-6 is an important prognostic predictor in patients with congestive heart failure" Journal of the American College of Cardiology. 31. 391-398 (1998)