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中枢神経系ドーパミン(DA)ニューロンには単発と群発の2種類の発火パターンがあることが知られており、単発に比べ群発の発火でより強力なDAの放出が生じると考えられている。精神分裂病と強い関わりがあると考えられている中脳腹側被蓋のDA起始細胞の発火パターンを指標にして向精神薬のDA放出に対する作用がこれらの投射部位の違う細胞によって異なるのかどうか、また、近年、提唱されている精神分裂病のグルタミン酸低活動仮説との関連を検討することを目的とした。
基礎実験としてグルタミン酸の作用点であるNMDA受容体を分子生物学的手法を用いて選択的に減少させ、DA系機能への影響を検討した。NMDA受容体チャンネルのサブユニットであるNMDAR1のmRNAの発現やレセプター蛋白への翻訳を抑制する短鎖のDNA(アンチセンス・オリゴヌクレオチド)を合成し、ラット脳室内へ浸透圧ポンプを用い1週間微量持続注入し(ノックダウン)、その後、細胞外シングルユニット記録法を用いて、バースト発火の率や性質の変化などをコンピュータで解析した。これまで、溶媒投与群との比較においてアンチセンス投与群に発火頻度には影響を与えず、選択的に有意なバースト発火率の低下を認めた。これらの所見はNMDA受容体ノックダウンが、DAニューロンの基礎活動には影響を与えず、その放出を抑制する可能性を示すものと考えられる。なお、これらの結果は第28回米国神経科学会で発表した。現在、コントロールオリゴヌクレオチド投与群との比較検討中である。また、このDA放出に対する検討としては、マイクロダイアリシス法を用い、メタンフェタミン負荷への反応性の変化などを調べ、同様に行動の変化については移所運動量などを測定して定量化する予定である。組織化学的には、アンチセンス投与の効果の検証や、DA受容体に与える影響を調べるため、ノーザンブロッティング法、in situ hybridization、受容体オートラジオグラフィーを用い、NMDAおよびDA受容体のmRNAやタンパクの発現、分布の変化などについても検討中である。
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