大気汚染物質である重金属によるストレスが鼻アレルギーの病態に与える影響の解析

1998 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 09771348
• 研究機関: 名古屋大学
• 研究代表者: 加藤 昌志 名古屋大学, 医学部, 助手 (10281073)
• キーワード: スギ花粉症 / 可溶性TNTレセプター / 可溶性Fas / 悪性黒色腫 / トランスジェニックマウス / 小紫胡湯 / Ret / マトリックスメタロプロテアーゼ

研究概要

近年我々は、自然飛散状態におけるスギ花粉症の病態に、好酸球顆粒蛋白[Kato M et al.(1994)Brit J Clin Pract48:299-301;Kato M et al.(1995)ORL57:269-2721や可溶性接着分子[Kato M et al.(1995)Clin Exp Allergy 25:744-748;Kato M et al.(1996)Allergy 51:128-132;Kato M et al.(1996).Arch Otolaryngol Head Neck Surg 122:1398-1400;Kato M et al.(1998)Ann Oto Rhinol Laryn 107:232-235]が関与している可能性を示してきた。平成10年度、我々は、自然飛散状態におけるスギ花粉症患者のtumor necrosis receptor(TNF)および可溶性TNFレセプター1(sTNFRl)、可溶性TNFレセプター2(sTNFR2)を測定し、健常者と比較することにより、これらの分子が、花粉症の病態に関与している可能性を示した[Kato M,et al.Allergy(in press)]。また、我々は、血清可溶性Fasの値が、スギ花粉症患者と血管運動性鼻炎の鑑別に有用であることを示した[Kato M,et al.J Allergy Clin Immunol(in press)]。さらに、我々は、可溶性Fasが、ギ花粉症のみならず、重症感染症(帯状庖疹)の病態にも関与している可能性を示した[Kato M,et al.(1998)Brit J Dermatol 138:1091]。
一方、我々は、メタロチオネイン(MT)をプロモーター・エンハンサーに用い、がん遺伝子RETを導入し、遺伝子背景をC57BL/6にすることにより、世界で初めて自発的に皮膚悪性黒色腫を高率に発症し、転移をおこす新系統のトランスジェニックマウス(304/B6系)の樹立に成功した[Kato M,et al.(1998)Oncogene 17:1885-1888;加藤昌志、他(1998)病理と臨床16:1149-1152]。このマウスでは、腫瘍未発生期→良性腫瘍期→悪性腫瘍期と腫瘍が進展するにつれて、腫瘍の発生母地となる皮膚と腫瘍のRetおよびその下流のシグナル伝達分子とマトリックスメタロプロテアーゼ(MMP)の蛋白発現量と活性レベルが亢進していた。さらに、我々は、小柴胡湯が、腫瘍細胞のセルサイクルの拘束とMMPの発現抑制を介してこのマウスに発症した腫瘍の増殖と転移を抑制し、延命効果を示すことを報告した[Kato M,et al.(1998)J Invest Dermatol 111:640-644]。また、我々は、このトランスジェニックマウスでは、Ret蛋白に対する免疫寛容が成立しているため、Ret蛋白を高度に発現している腫瘍に対する免疫監視機構が作用せず、腫瘍の増殖を招くことを見出した[Kato M,et al.Oncogene(in press)]。以上のように、我々は、皮膚悪性黒色腫発症動物モデルを作製したのみでなく、その病態と発生原因を一部解明するとともに、有効な治療法を示した。

研究成果

• [文献書誌] Kato M.: "Linkace between melamacytic tumor davelopment and early buret of Ret protein expression for tolerance in duction in metallothionein-I/ret trensgenic masebens." On cogene. in press.
• [文献書誌] Kato M.: "Serum sduble Fas levels as a marker to distirguish all ergic and non-allergic rhimitis." J Allergy Clin Immunoly. in press.
• [文献書誌] Kato M.: "Elevated scluble tumor necrosis factor receptors levels in seasonal allergic slriritis patients." Allergy. in press.
• [文献書誌] Kato M.: "Transgenic mouse model for skin melignent melenona." Oncogene. 17. 1885-1888 (1998)
• [文献書誌] Kato M.: "The herhal medicine Sho saito-to inhibits grouth and metastasis of malignent melauama primerily develaped in ret-transgenic mice." J Invest Dermatol. 111. 640-644 (1998)
• [文献書誌] Kato M.: "Elevated sduble Fas leuels in herpes zoster patients." Brit J Dermatol. 138. 1091 (1998)
• [文献書誌] Kato M.: "Evidence of potential regulation by interleukin 4 of the soluble intercellular adhesion molecule-9 level." Ann.Oto. Rhinol.Laryn. 107. 232-235 (1998)
• [文献書誌] 加藤昌志: "悪性黒色腫およびヒルシュシュプルング病の疾患モデルマウス" 病理と臨床. 16. 1149-1152 (1998)
• [文献書誌] Akhand A.A: "Level of HgCl_2-mediated.phosphorylation of intracelluar proteins determines death of thymic T-lipjphocytes with or without DNA fragmentation." J Cell Biochem. 71. 243-253 (1998)
• [文献書誌] Akhand A.A: "Carbonyl crmpounds crose-link celluler proteins and activate protein tyrosine kinase P60^<C-Src2>." J Cell Biochem. In press.
• [文献書誌] Asai M.: "Differential regulation of HMP-9and TIMP-2 expresion in malignant melauama develoned in metallothionern/RET transgenic mice." Jpn J Cancer Res. In press.
• [文献書誌] Liu W: "The herbal medicine sho-saiko-to inhibits the growth of malignent melouomacles by upseyulaing Fas-mediated apoptiosis and anesting cell cycle." Int J Oncol. 12. 1321-1326 (1998)
• [文献書誌] Parashar A: "Mercuric chloride induces in creasa both eytopbasmic and nuclear free caltium ions through a protein phospliory lation-linked mechanism." Free Radical Bio Med. In press.
• [文献書誌] 加藤昌志: "まるごと一冊漢方薬の本" (株)日本プランニングセンター, (1998)
• [文献書誌] Nakashima I.: "Redox regulation of cell signaling and its cliniesl applications" Marcel Dekker Inc.(in press),