創薬を目的とした有用な薬理活性物質の探索及びその応用開発研究

1998 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 09771892
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 松永 公浩 東北大学, 薬学部, 助手 (90222306)
• キーワード: アクトミオシンATPase / goniodomin A / AMBED / eudistomin M / amphidinolide B / アクチン / ミオシン / Ca2+ 感受性

研究概要

筋収縮蛋白質の構造と機能の関係を解明する研究の一環として、種々の海洋天然物のアクトミオシンATPaseに対する作用のスクリーニングを行った。その結果、顕著なアクトミオシンATPase活性化作用が認められたgoniodomin A、AMBED、eudistomin Mおよびamphidinolide BのアクトミオシンATPAseに対する作用を詳細に検討した。goniodomin Aは心室筋のアクトミオシンATPaseを顕著に活性化したが心房筋のアクトミオシンATPaseに対しては抑制作用が認められたことから心房筋および心室筋のアクトミオシンATPaseにおいて異なった作用を示すことが明らかになった。この作用の違いは心室筋と心房筋でミオシンの構造の違いを反映していると考えられ、非常に興味深い。AMBEDはミオシンおよび再構成アクトミオシンのATPaseを直接活性化することなしに、カルシウムに対する反応性を増大させることによりアクトミオシンATPaseを活性化し、ミオシンBの超沈殿活性を増大することが明らかとなった。eudistomin Mは骨格筋収縮系においてトロポニン-トロポミオシン系に作用することにより、筋収縮系のカルシウム感受性を増大することによってアクトミオシンATPaseを活性化し、筋収縮を促進することを明かにした。eudistomin Mは天然界から最初のカルシウムセンシタイザーとして注目される。amphidinolide Bはアクチンとミオシンの相互作用を直接活性化するだけではなく、トロポニン-トロポミオシン系に作用してカルシウム感受性を増大させることにより、アクトミオシンのATPaseを活性化し、その結果、天然アクトミオシシの超沈殿活性の増大、およびスキンドファイバーの収縮の増大を引き起こすことが明らかとなった。

研究成果

• [文献書誌] Masako Yasuda: "Modulation of Actomyosin ATPase by Goniodomin A Differs in Types of Cardiac Myosin" European Journal of Pharmacology. 346. 119-123 (1998)
• [文献書誌] Yasushi Ohizumi: "Potent Stimulation of Myofilament Force and ATPase Activity of Skeletal Muscle by Eudistomin M,a Novel Ca^<2+>-Sensitizing Agent from a Caribbean Tunicate" The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 285. 695-699 (1998)
• [文献書誌] Yasushi Ohizumi: "The Powerful Stimulatory Action of 6-O-acetyl-9-methyl-7-bromoeudistomin D on Contractile Protein System of Rabbit Skeletal Muscle" The Japanese Journal of Pharmacology. 76. 113-116 (1998)
• [文献書誌] Takeshi Tadano: "Central Action of 9-Methyl-7-bromoeudistomin D(MBED),a Derivative of Eudistomin D Isolated from Eudistoma olivaceum" Methods and Findings in Experimental and Clinical Pharmacology. 20. 53-58 (1998)
• [文献書誌] Kimohiro Matsunaga: "Amphidinolide B,a Powerful Activator of Actomyosin ATPase Enhances Skeletal Muscle Contraction" Biochimica et Biophysica Acta. (In press).
• [文献書誌] Atsuko Suzuki: "Properties of Amentoflavone,a Potent Caffeine-like Ca^<2+> Releaser in Skeletal Muscle Sarcoplasmic Reticulum" European Journal of Pharmacology. (In press).