| 研究概要 |
近年の家族性アルツハイマー病の分子遺伝学・分子生物学的成果の蓄積により、血におけるβアミロイド前駆体蛋白(APP)の代謝、βアミロイドの形成およびその凝集・線維化のプロセスが本疾患の病態生理の深く関わっていると理解されつつある。また、βアミロイド形成に直接関与するsecretase類(α、βおよびγ)の候補はかなり報告されているが、殆どは合成基質に対する活性であり、ヒト脳の系で確実に同定されたのもは未だない。研究対象とした68Kセリンプロテアーゼは家族性アルツハイマー病由来リンパ球より独自に単離・精製した酵素で、合成βアミロイド基質をそのN端で切断し、リンパ球由来の16kDaβアミロイド含有ペブチドをもおそらくそのN端で切断するβ-Secretaseであると思われる(Matsumoto,A.et al.Sochemistry,33,3941-3948、1994)。
平成9年度研究実績から、ヒト天然APPに対する切断活性特に中性pH域におけるβアミロイド形成(切り出し)活性を脳海馬より探索した(論文1)。リンパ球より精製した68Kセリンプロテアーゼはリンパ球APP(LAPP)を切断し14kDaのβアミロイド含有ペプチドを形成するが、予想に反し海馬由来APPを切断しなかった(論文2)。ヒト脳由来APPはAPP695のほかLAPPをコア蛋白としコンドロイチン硫酸をもつプロテオグリカンの一種アピカンからなり、LAPPからなるリンパ球と分子構造を異にする。セクレターゼ群に著明な組織特異性があると推定されることより、ヒト脳(海馬)からの同活性の探索・精製を行う必要性が生じた。
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