免疫・炎症細胞におけるアンジオテンシンIIの産生とその役割

1997 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 09877021
• 研究機関: 島根医科大学
• 研究代表者: 奥西 秀樹 島根医科大学, 医学部, 教授 (70111888)
• 研究分担者: 柿添 栄一 島根医科大学, 医学部, 助手 (40252910)
• キーワード: 心筋症ハムスター / 関節リウマチ / 圧負荷心肥大 / アンジオテンシンII / 肥満細胞キマ-ゼ / アンジオテンシン変換酵素 / RT-PCR / MMCP(Mouse mast cell protease)

研究概要

慢性炎症モデル動物を用いて組織アンジオテンシンII(ANGII)の産生機構を解析し、肥満細胞(MC)キマ-ゼとアンジオテンシン変換酵素(ACE)の病態への関与について検討した。1.心筋症ハムスターでは心肥大・線維化に伴い、左室組織のキマ-ゼ活性上昇がみられた。RT-PCRによる心mRNAレベル解析の結果、ACEの発現レベルは殆ど変化しないが、キマ-ゼ遺伝子発現は病態の進行に伴い著明に増加した。ハムスターではキマ-ゼはACEとともにANGII産生能を持つが、特にキマ-ゼ依存性ANGIIの増加が心肥大・線維化に密接に関与すると考えられた。2.関節リウマチモデルマウスでは病変部足趾の関節破壊と皮膚、皮下組織へのコラーゲン蓄積がみられた。これに相関してMC密度と局所キマ-ゼ活性が増加し、病態へのキマ-ゼの関与が示唆された。現在、キマ-ゼ阻害薬およびANGII拮抗薬を長期投与して病態生理の検討を進めている。また、RT-PCRを用いてマウスMCキマ-ゼ(MMCP)サブタイプのmRNA発現を調べた。正常皮膚ではMMCP4に加え、ほぼ同レベルのMMCP5の発現が示唆された。MMCP2は検出されず、MMCP4、5の病態への関与が推察される。3.心血管圧負荷モデルラットに組織親和性が高いACE阻害薬、トランドラプリルを投与しところ、心肥大・線維化、血管肥厚を有意に抑制した。血行動態への作用は低親和性ACE阻害薬と差がなかったことから、組織ACEおよび局所産生ANGIIの病態への関与が示唆された。4.ラットMCを単離し、細胞内Ca顕微測光システムを用いて、ANGII、Compound48/80刺激に対する伝達物質の遊離解析を試みた。しかし、メジウム潅流状態ではMCのカバーグラスへの固着が充分でなく再現性のある結果は得られていない。多くの細胞外マトリックスでの固着はMCを活性化してしまうので、現在、新しい細胞接着剤を入手し固着を試みている。

研究成果

• [文献書誌] Kawamoto,Tatsuhiko: "Site and mechanism of persistent antihypertensive action of lisinopril in the spontaneously hypertensive rat" Japanese Pharmacology & Therapeutics. 25・4. 943-953 (1997)
• [文献書誌] Shiota,Naotaka: "Activation of angiotensin II-forming chymase in the cardiomyopathic hamster heart" Journal of Hypertension. 15・4. 431-440 (1997)
• [文献書誌] Niwata,Shinjiro: "Substituted 3-(phenylsulfonyl)-1-phenyl-imidazolidine-2,4-dione derivatives as novel nonpeptide inhibitors of human heart chymase" Journal of Medicinal Chemistry. 40・14. 2156-2163 (1997)
• [文献書誌] 奥西秀樹: "降圧薬の抗動脈硬化作用" Progress in Medicine. 17・9. 2398-2403 (1997)
• [文献書誌] 小林裕太: "植物由来糖アルコール、ズルシトールのコラーゲン誘発マウス関節炎抑制作用" 日本薬理学雑誌. 110・補1. 132-137 (1997)
• [文献書誌] Yamamoto,Daisuke: "Three-dimensional molecular modeling explains why catalytic function for angiotensin-Iis different between human and rat chymases" Biochemical and Biophysical Research Communications. 242・1. 158-163 (1998)