プログアニールによるマラリア化学療法の効果に関する人間及び原虫の遺伝因子の研究

1998 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 09877056
• 研究機関: 東京女子医科大学
• 研究代表者: 金子 明 東京女子医科大学, 医学部, 助教授 (60169563)
• 研究分担者: 四方 啓裕 東京女子医科大学, 医学部, 助手 (50291696)
• キーワード: マラリア / 熱帯熱マラリア / 三日熱マラリア / CYP2C19 / dihydrofolate reductase / サイクログアニール / プロゲアニール / バヌアツ

研究概要

肝cytochrome P450のisiozymeであるCYP2Cl9は、omeprazole,diazepam,propranolol等の重要な薬剤代謝に関与する。CYP2Cl9発現には多様性があり、この酵素活性を十分に持たない者poor metabolizer (PM)の割合は、白人およびアフリカ人では3-6%、アジア人では13-23%と報とされていた。マラリア流行地では、マラリア化学療法剤proguanil(PG)代謝においてCYP2Cl9が重要性を持つ。PGは"prodrug"であり、人間の体内でcycloguanil(CG)に代謝されると原虫dihydrofolate reductase(DHFR)阻止薬としての抗マラリア作用が発揮されると考えられてきた。つまり、「PMのマラリア患者においてはPGが効かないだろう。」という仮説が提唱されていた。我々は、南太平洋のマラリア流行地であるバヌアツにおいて、CYP2Cl9に関するPM遺伝子型の頻度が、71%と極めて高いことを既に報告した(Kaneko et al.1997 Lancet)。
今年度はバヌアツのPG治療後マラリア患者から得られたサンプルについて、治療効果と患者PG代謝および原虫CG耐性の関係を解析した。PG300mg/day、3日間経口投与において治療されたP.falciparum(Pf)ないしP.vivax(PV)患者95名中、33名がCYP2Cl9遺伝子型に関してextensive metabolizer(EM),62名がPMであった。血中PG濃度は両者で同様であったが、有為なCG濃度はEMにおいてのみ検出された。このPG治療はPfの71%およびPvの90%に有効であったが、予想に反し、この効果はPM群とEM詳で同様であった。腹痛、吐き気等の軽度の副作用が44%の患者に残られ、この頻度は血中PG濃度に有意に相関した。また見出かれたPfDHFR遺伝子型はすべて中等度のCG耐性を示すものであった。これらの結果は従来のPGに関する仮説を否定するものであり、PGに代謝産物であるCGの原虫DHFR阻止以外の抗マラリア作用があることを示唆している。最近ヒトのDHFR遺伝子を導入されたPf培養原虫がCGに対しては耐性になったが、PGに対しでは感受性が変化しなかったことが報吉された。このin vitroのデータと我々の患者における研究は相互に補完するものである。現在、新しい治療薬としてatovaquoneとPGの合剤が注目されており。我々の結果は今後のマラリア対策に重要な意義があると考えられる。

研究成果

• [文献書誌] Kaneko A: "Intrinsic efficacy of proguanil against falciparum and vivax malaria independent of the metabolite cycloguanil." J Infect Dis. (In press). (1999)
• [文献書誌] Kaneko A: "Proguanil disposition and toxicity in malaria patient from Vanuatu with high frequencies of CYP2C19 mutations." Pharmacogengetics. (in press). (1999)
• [文献書誌] Kaneko A: "Malaria epidemiology,glucose 6-phosphate dehydrogenase deficiency and human settlement in Vanuatu Archipelago." Acta Trop. 70. 285-302 (1998)
• [文献書誌] Kaneko A: "Improved method for the simultaneous determination of proguanil and its metabolites by highperformance liquid chromatography and solid-phase extraction of 100-μ L capillary blood samples dried on sampling paper." J Chromatogr B. 719. 141-149 (1998)
• [文献書誌] 金子 明: "Global Agenda としてのマラリア:バヌアツにおけるマラリア対策と化学療法." 臨床病理. 46. 367-644 (1998)
• [文献書誌] 金子 明: "Global issueとしてのマラリア-原虫と臨床." 臨床検査. 42. 554-547 (1998)
• [文献書誌] 金子 明: "Global Agendaにおけるマラリア." 東京女子医科大学雑誌. 68. 180-190 (1998)
• [文献書誌] Kaneko A: "Proguanil polymorphism and efficacy against malaria." 日本熱帯医学会雑誌. 26増刊号. 233 (1998)
• [文献書誌] Kaneko A: "Intrinsic efficacy of proguanil against falciparum and vivax malaria independent of the metabolite cycloguanil." Programme and abstracts of 10th British Society of Parasitology malaria meeting;1998 Sep 21-23;Edinburgh,Scottland.36 (1998)
• [文献書誌] Kaneko A: "Malaria epidemiology,glucose 6-phosphate dehydrogenase deficiency and human settlement in the Vanuatu archipelago." Proceedings of the 2nd European congress on tropical medicine;1998 Sep 14-18;Liverpool,UK.125 (1998)
• [文献書誌] 金子 明: "バヌアツの島嶼マラリアに対する疫学的アプローチ." 国際保険医療. 13創刊号. 38 (1998)
• [文献書誌] Kaneko A: "Human and parasite genetic diversities in reltion to proguanil efficacy in malaria chemotherapy in Vanuatu." Proceedings of the 9th international congress of parasitology.1998 Aug 24-28:Chiba,Japan.521-522 (1998)
• [文献書誌] 金子 明: "集団治療実施5年後のバヌアツにおける島嶼マラリアの血清疫学的調査" Parasitology International. 47. 80 (1998)
• [文献書誌] 金子 明: "バヌアツの熱帯熱マラリア(Pf)野生株dihydrofolate resuctase(DHFR)遺伝子変異" Parasitology International. 47. 106 (1998)
• [文献書誌] 金子 明: "マラリア.戸塚恭 編.外来診療のすべて、改定第2版." メジカルビュー社, 874-875 (1998)
• [文献書誌] 金子 明: "マラリアコントロールプログラム.小早川降敏編." 国際協力出版会, 154-170 (1998)
• [文献書誌] Kaneko A: "Human genetic diversities in relation to epidemiology and control of malaria in the Vanuatu Archipelago.In:Ishii.A.(ed.),Malaria research in Solomon Islands." Inter group, 178-187 (1998)
• [文献書誌] 金子 明: "マラリア:今日の治療指針1998年版" 医学書院, 196-198 (1998)
• [文献書誌] 金子 明: "マラリアの予防と治療、改訂版" 日本熱帯医学協会, pp80 (1998)