血管作動性因子とその受容体を介した子宮収縮調節機序の解析とその臨床応用

1997 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 09877319
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 佐川 典正 京都大学, 医学研究科, 助教授 (00162321)
• 研究分担者: 福岡 正恒 京都大学, 医学研究科, 助手 (80243012)
• キーワード: cyclic GMP / guanylate cyclase / labor / myometrium / natriuretic peptide / nitric oxide / pregnancy / prostaglandin receptor

研究概要

cyclic GMP(cGMP)は、一酸化窒素(NO)およびナトリウム利尿ペプチドの受容体である可溶型および膜型グアニール酸シクラーゼによりGTPから産生され、血管平滑筋の弛緩作用があり、子宮平滑筋に対する収縮抑制作用も期待される。また、近年、子宮平滑筋収縮を生じるプロスタグランジン(PG)受容体にはEP1,EP3,FP受溶体、子宮平滑筋弛緩を生じるPG受容体にはEP4が報告されている。本研究では、これら受容体発現の妊娠中の変化と生理学的役割の解明、さらには、全く新しい視点の早産治療薬開発の可能性を開くことを目的として、妊娠子宮筋および子宮内組織におけるcGMPの代謝と生理作用の実験的検討ならびにPG受容体発現を介した子宮平滑筋収縮調節機構を検討した。今年度の結果は以下のとおりである。
1)ヒトの経膣分娩時には、母体血中のNO代謝物(NOx)濃度およびcGMP濃度が、陣痛発来前に比して有意に低下した。
2)陣痛を伴わない予定帝王切開医分娩ではこのような低下が認められなかった。
妊娠末期ラット子宮筋片にPGを投与して自律収縮を誘発し、ナトリウム利尿ペプチドあるいは8-bromo-cGMPを投与すると自立収縮が抑制され、妊娠子宮にはcGMP依存性収縮抑制機構が存在することが確認された。非妊ラットではこの収縮抑制は見られなかった。
4)妊娠子宮筋におけるEP3,FP遺伝子発現は非妊子宮筋に比して約半分に低下していた。
5)estrogenとprogester oneの合剤を服用中の非妊婦ではEP3,FP発現の抑制が見られなかった。
6)妊娠中のEP3,FP発現抑制にはステロイドホルモン以外の因子が関与していると考えられた。
以上より、ヒトの妊娠維持機構にはcGMPを介した系のほかに、PG受容体発現をdown regulateすることによる系が存在することが示唆された。

研究成果

• [文献書誌] Hiroaki Itoh: "Impaired Guanosine3′,5′-Cyclic Phosphate Production in Severe Pregnancy-induced Hyper tension with High Plasma Levels of Atrial and Brain Natriuretic Peptides," Endocrine J. 44. 389-393 (1997)
• [文献書誌] Kyoko Kitagawa Okumura: "Cortisol and TGF-b inhibt Platelet-activating Factor-acetylhydrolase Secretion in a Monocyte-Macrophage Model System," Mol Hum Reprod. 3. 927-932 (1997)
• [文献書誌] Tsunekazu Matsumoto: "The Prostaglandin E2 and F2 α Receptor Genes Are Expressed in Human Myometrium, and Are Down-Regulated during Pregnancy" Biochem Biophys Res Commun. 238. 838-841 (1997)
• [文献書誌] Norimasa Sagawa: "Leptin Production by Hydatidiform Mole" Lancet. 350. 1518-1519 (1997)
• [文献書誌] Hidetaka Nanno: "Plasma Nitric Oxide Metabolite Levels Are Decreased in Preeclamptic Women Complicated with Fetal Distress" Prenat Neonat Med. (in press). (1998)
• [文献書誌] Hidetaka Nanno: "Nitric Oxide Metabolite Levels in Maternal Plasma Decrease during Parturition:Possible Transient Down-regulation of Nitric Oxide Synthesis" Hum Reprod. (in press). (1998)
• [文献書誌] Norimasa Sagawa: "Guanylase Cyclase-Cyclic GMP System in Normotensive and Hypertensive Prebnancies.In:Recent Advances on the Pathophysiology of Pregnancy.eds.M.Nakabayashi and T.Araki,pp133-139" Simul International Inc.,Tokyo,Japan, 7 (1997)
• [文献書誌] Norimasa Sagawa: "Leptin Production In Human Placenta-A Novel Placenta-Derived Hormone In Humans-.Biology of Placenta,Eds.Tetsuya Nakayama and Tsunehisa Makino" Keiseisha,Tokyo,Japan, (in press) (1998)