研究課題
申請者はこれまでにLRRK1がEGFRの細胞内トラフィックに重要な役割を持っていることを示してきたが、その詳細なメカニズムは不明であった。そこでLRRK1の作用メカニズムを解析したところ、ESCRT-0複合体構成因子STAM1と結合し、そのユビキチン化状態を制御することでEGFRの分解を調節していることが明らかとなった。この内容はNat.Commun.誌で発表した。また申請者のこれまでの研究から、LRRK1はEGF刺激依存的なチロシンリン酸化によって制御されていることが分かっていた。そこでこのLRRK1をチロシンリン酸化するキナーゼを探索したところ、受容体チロシンキナーゼであるEGFRがLRRK1をリン酸化することが明らかになった。EGFRはEGF依存的にLRRK1の944番目のヘチロシンをリン酸化することで、LRRK1のキナーゼ活性を抑制していた。944番目のチロシンをフェニルアラニンへと置換した非リン酸化型LRRK1(LRRK1-Y944F)はキナーゼ活性が恒常的に活性化しており、EGFRの細胞内輸送を過剰に促進した結果、核付近に異常なエンドソームの蓄積を引き起こした。LRRK1-Y944Fを発現した細胞では、EGFRの分解が阻害されており、EGFR下流シグナルも活性化し続けた。EGFR下流シグナルは正常な細胞の増殖や分化に必要である一方、その過剰な活性化は細胞の癌化を起こすことがよく知られている。今回得られた結果は、EGFRによるLRRK1の制御機構が細胞の恒常性維持にとって非常に重要な機構であることを示唆している。今後はY944のリン酸化がどのようなメカニズムでLRRK1のキナーゼ活性を制御しているのか検討していく予定である。
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Nature Communications
巻: 2
http://www.bio.nagoya-u.ac.jp/index2.html
