癌転移に関わる接着分子の探索及びそのシグナル伝達機構の解明と転移抑制薬の分子設計

1998 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 10042003
• 研究種目: 国際学術研究
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 真弓 忠範 大阪大学, 薬学研究科, 教授 (00098485)
• 研究分担者: YAMADA Yoshi NIDCR/National Institutes of Health, Cheif ; NOMIZU Motoy NIDCR/National Institutes of Health, Associate ; 川崎 紘一 神戸学院大学, 薬学部, 教授 (40068242) ; 堤 康央 大阪大学, 薬学研究科, 助手 (50263306)
• キーワード: Laminin / YIGSR / Bioconjugation / Drug Delivery System / Metastasis

研究概要

近年の分子細胞生物学の発展に伴い、ラミニンと癌細胞との接着相互作用が多段階的な癌転移過程の殆どのステップで重要な役割を担っていることが判明しつつある。そのため、この癌細胞とラミニンとの接着を制御し得る治療戦略の確立が待望されている。我々はこれまで、ラミニン中の細胞接着活性中心ベプチド(細胞接着ベプチド)の新規同定を試みると共に、YIGSRなどのラミニン関連細胞接着ペブチドが、in vitroにおいて癌細胞のラミニンへの接着・浸潤を阻害し得ることなどを見い出している。しかしこれら細胞接着ペプチドは、体内安定性に極めて乏しいため、in vivoにおいては、十分な転移抑制効果を示し得ないうえ、癌細胞のラミニンへの接着はラミニン中の複数の接着領域を介するため、YIGSRのみでは効果的な抗転移効果は期待し得ないのが現状である。従って癌細胞の接着阻害に基づいた、新規抗転移薬を創出していくためには、ラミニン中の新規接着ドメインの同定とその体内安定化を果たすDrug Delivery System(DDS;薬物治療の最適化)の確立などが必須となってくる。本観点から平成10年度は、上記に関して国際的情報収集・調査した結果、1)スチレンマレイン酸共重合体(SMA)が細胞接着ペプチドの血中滞留性の向上に適した修飾高分子になり得ること、ラミニンGドメイン中のLQVQLSIR及びSADFSVHKIなどがYIGSR以外の新たなラミニン関連細胞接着ぺプチドであることなどが判明した。またPEGによるYIGSRのハイブリッド化により、ペプチダーゼ抵抗性を付与できること、その結果YIGSRの血中安定性が増大し、その癌転移抑制効果を10倍以上にも向上し得ることが判明した。しかし癌転移に対してより有効性に優れた細胞接着ペプチド医薬品を創出していくためには、ペプチダーゼ抵抗性付与(血中安定性の向上)のみならず、腎排泄をも回避し得るハイブリッド化方法の確立、即ちPEGよりも血中滞留性の改善効果に優れた修飾高分子の検索が必須であることが示唆された。

研究成果

• [文献書誌] Kasawaki K.,Mayumi T.,et al: "Amino acids and peptides XXXI Preparation of analogs of the laminin-related peptide YIGSR and inhibitory effect on experimental methastasis." Chem.Pharm.Bull. 46. 347-350 (1998)
• [文献書誌] Kasawaki K.,Mayumi T.,et al.: "Amino acids and peptides XXXIII. A bifunctional poly8ethylene glycol) gybrid of laminin-related peptides." Biochem.Biophys.Res.Commun. 248. 485-489 (1998)
• [文献書誌] Kasawaki K.,Mayumi T.,et al.: "Preparation of a poly(ethylene glycol) hybrid containing two active fragment of laminin" Peptide Chem.(in press).
• [文献書誌] Kasawaki K.,Mayumi T.,et al.: "Bioconjugation of bioactive peptide: synthetic peptide YIGSR conjugated with poly (styrene co-maleic acid) enhanced its inhibitory effect on lung metastasis of Bi16BL6 melanoma cells." Drug Delivery System. (in press).
• [文献書誌] Kasawaki K.,Mayumi T.,et al.: "Bioconjugation of laminin peptide YIGSR with poly(styrene co-maleic acid) increases its antimetastatic effect on lung metastasis of B16-BL6 melanoma cells" Biochem.Biophys.Res.Commun.(in press).