自己免疫性甲状腺疾患の遺伝因子の解明

1998 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 10044273
• 研究種目: 国際学術研究
• 応募区分: 共同研究
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 赤水 尚史 京都大学, 医学研究科, 助手 (20231813)
• 研究分担者: 森山 賢治 財団法人生産開発科学研究所, 研究員 (00250217) ; 白澤 専二 九州大学, 生体防御医学研究所, 助手 (10253535) ; SALE Michele タスマニア大学, 生化学部, 講師 ; BOWDEN donal ボーマングレイ医科大学, 生化学部, 教授
• キーワード: パセドウ病 / 遺伝因子 / マイクロサテライト多型 / TSH受容体 / CTLA-4 / 自己免疫性甲状腺疾患

研究概要

自己免疫性甲状腺疾患は甲状腺特異的抗原を標的とする臓器特異的自己免疫疾患の一つである。その病因は多因子性と考えられており、遺伝因子については、HLAやGmとの関連がこれまでに報告されているに過ぎない。今回、病因候補遺伝子であるTSH受容体やCTLA-4に関して、同遺伝子多型と日本人同疾患患者とのassociation studyを行った。また、これら遺伝子間の相互作用について検討した。【方法】TSH受容体遺伝子マイクロサテライト多型は、我々が同定した(CA)n既報の(AT)nの2種類の多型マーカーを、CTLA-4遺伝子マイクロサテライト多型は既報の(AT)nを用い、334名の日本人自己免疫性甲状腺疾患患者(AITD)について検討した。【結果】、113名の正常者に比し、TSH受容体遺伝子(CA)n多型マーカーのアリル1と(AT)n多型マーカーのアリル6の出現頻度の有意な増加がで認められ、両マーカー間の関連も示唆さhた。CTLA-4に関してはアリル5の出現頻度の増加が示唆された。遺伝子間の相互作用については、1)TSH-CAのアリル1を有する人がTSHR-ATのアリル5を有する時の危険率上昇(OR=3.0)は,逆の場合より高かった(OR=1.6)。2)TSHR-ATアリル5とCTLA-4アリル2との間には、上記のような危険率上昇は観察されなかった(OR≒l)。【結論】TSH受容体およびCTLA-4マイクロサテライトにおいて、あるアリルが日本人自己免疫性甲状腺疾患の罹患感受性と関連していることが示唆された。また、TSHR-ATのアリル5の方がTSH-CAのアリル1より強く疾患感受性に関連していることやTSHR-ATとCTLA-4ローカスとが独立していることが示唆された。

研究成果

• [文献書誌] Miyamoto.Y: "Endothelial nitric oxide synthase gene is positively associated with essential hypertension." Hypertension. 32. 3-8 (1998)
• [文献書誌] Akamizu.T: "Characterization of recombinant monoclonal anti-thyrotropin receptor antibodies (TSHRAbs)deriyed from lymphocytes of nalients with Graves disease: Epitope and binding study of two stinfulatory TSHRAbs." Endocrinology,1999. ((in press))
• [文献書誌] Selliti.DF: "Thyrotropin receptor(TSHR)in cultured human coronary artery smoothmusle cells(CASMC)." Proceedings of The 13th Scientific Meeting of the American Society of Hypertension,New York, New York. (abstract). 144A (1998)
• [文献書誌] Akamizu.T: "Association of autoimmune thyroid disease with microsatellite markers for the thyrotropin receptor gene and CTLA-4 in a new set of Japanese population." Proceedings of The 71th meeting of the American Thyroid Association,Portland,Oregon. (abstract). 80 (1998)
• [文献書誌] Moriyama.K: "Preparation and functional analysis of recombinant inhibitory anti-TSH receptor antibodies involved in pr9mary hypothyroidism." Proceedings of The 71th meeting of the American Thyroid Association,Portland,Oregon. (abstract). 81 (1998)
• [文献書誌] Akamizu.T: "CTLA-4 is associated with autoimmune thyroid disease in a Japanese population,some atleles mayhave protective effects while others result in disease susceptibility" Proceedings of The second Japan-Korea-China Thyroid Conference. (abstract). 309 (1998)