リンパ球の細胞内シグナル伝達におけるチロシンキナーゼ・ホスファターゼの機能解析

1999 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 10044288
• 研究機関: 神戸大学
• 研究代表者: 南 康博 神戸大学, 医学部, 教授 (70229772)
• 研究分担者: 小杉 厚 大阪大学, 医学部, 助教授 (90186685) ; 緒方 正人 大阪大学, 医学部, 助手 (60224094) ; 大谷 浩 島根医科大学, 医学部, 教授 (20160533) ; 梅原 久範 大阪歯科大学, 歯学部, 講師 (70247881) ; 田中 良哉 産業医科大学, 医学部, 講師 (30248562)
• キーワード: リンパ球 / シグナル伝達 / チロシンキナーゼ / チロシンホスファターゼ / アダプター / プロトオンコジーン産物 / 細胞接着

研究概要

本年度の研究において、南(代表者)、田中(分担者)はサイクリンC及びH-Rasがc-Mycと協調的に働き、VLA-4インテグリンの活性化および(VLA-4のリガンドである)VCAM-1の発現を誘導し、リンパ球のホモフィリックな細胞接着を引き起こすことを明らかにした。O'Shea(分担者)は、SHP-2チロシンホスファターゼが、IL-2によるシグナル伝達において正の調節因子として機能することを見出した。Samelson(分担者)は、チロシンキナーゼの基質であるアダプター分子、LATのノックアウトマウスを樹立・解析し、LATがT細胞の分化ならびに活性化の過程において必須の分子であることを明らかにした。緒方(分担者)は、T細胞抗原受容体刺激時のERKの活性化が、リンパ球特異的チロシンホスファターゼLC-PTPにより直接に抑制されることを見出している。小杉(分担者)は、前述のLATとSHP-1チロシンホスファターゼとの融合蛋白質をT細胞の発現させ、その効果を検討した。その結果、活性型チロシンホスファターゼの糖脂質濃縮膜画分(GEM)への集積により、T細胞抗原受容体を介するシグナル伝達が抑制されることを明らかにした。山村(分担者)は、トポイソメラーゼII阻害剤によるリンパ球の細胞死誘導過程においてLynチロシンキナーゼが促進的に作用することを明らかにした。梅原(分担者)は、LFA-1インテグリンを介するシグナル及びT細胞抗原受容体を介するシグナルが協調的に働き、FAKチロシンキナーゼをチロシンリン酸化することを見出している。本年度は研究者の派遣を行い、共同研究の成果について議論を行った。

研究成果

• [文献書誌] Gadina,M.,--,O'Shea,J.J.: "IL-2 but not IL-4 induces the phosphorylation of a 98 kD protein associated with SHP-2,PI3K and Grb-2"J.Immunol.. 162. 2081-2086 (1999)
• [文献書誌] Zhang,W.G.,-,and Samelson,L.E.: "Essential role of LAT in T cell development"Immunity. 10. 323-332 (1999)
• [文献書誌] Oh-hara,M.,-,Ogata,M.,Hamaoka,T.: "Direct suppression of TCR-mediated activation of extracellular signal-regulated kinase by leukocyte protein tyrosine phosphatase,a tyrosine-specific phosphatase"J.Immunol.. 163. 1282-1288 (1999)
• [文献書誌] Kosugi,A.,Hamaoka,T.: "Translocation of tyrosine-phosphorylated TCRζ chain to glycolipid-enriched membrane domeins upon T cell activation"Int.Immunol.. 11. 1395-1401 (1999)
• [文献書誌] Maruo,A.,-,Minami,Y.,Yamamura,H.: "Protein tyrosine kinase Lyn mediates apoptosis induced by topoisomerase II inhibitors in DT40 cells"Int.Immunol.. 11. 1371-1380 (1999)
• [文献書誌] Tanaka,Y.,Minami,Y.,--,Eto,S.: "H-Ras signals to cytoskeletal mechinery in induction of integrin-mediated adhesion of T cells"J.Immunol.. 163. 6209-6216 (1999)
• [文献書誌] Tabassam,F.H.,Umehara,H.-,Domae,N.: "β2-integrin,LFA-1 and TCR/CD3 synergistically induce tyrosine phosphorylation of focal adhesion kinase (pp125FAK) in PHA-activated T cells"Cell.Immunol.. 193. 179-184 (1999)
• [文献書誌] Zhang,W.G.,-,and Samelson,L.E.: "Essential role of LAT in T cell development"Immunity. 10. 323-332 (1999)
• [文献書誌] Oh-hara,M.,-,Ogata,M.,Hamaoka,T.: "Direct suppression of TCR-mediated activation of extracellular signal-regulated kinase by leukocyte protein tyrosine phosphatase,a tyrosine-specific phosphatase"J.Immunol.. 163. 1282-1288 (1999)
• [文献書誌] Kosugi,A.,-,Hamaoka,T.: "Translocation of tyrosine-phosphorylated TCRζ chain to glycolipid-enriched membrane domeins upon T cell activation"Int.Immunol.. 11. 1395-1401 (1999)
• [文献書誌] Maruo,A.,-,Minami,Y.,Yamamura,H.: "Protein tyrosine kinase Lyn mediates apoptosis induced by topoisomerase II inhibitors in DT40 cells"Int.Immunol.. 11. 1371-1380 (1999)
• [文献書誌] Tanaka,Y.,Minami,Y.,-,Eto,S.: "H-Ras signals to cytoskeletal mechinery in induction of integrin-mediated adhesion of T cells"J.Immunol.. 163. 6209-6216 (1999)
• [文献書誌] Ogata,M.,-,Hamaoka,T.: "Effects of overexpression of PTP36,a putative protein tyrosine phosphatase,on cell-adhesion,cell-growth,and cytoskeletons in Hela cells"J.Biol.Chem.. 274. 12905-12909 (1999)
• [文献書誌] Ogata,M.,-,Hamaoka,T.: "Inactivation of mitogen-activated protein kinases by a mammalian tyrosine-specific phosphatase,PTPBR7"Biochem.Biophys.Res.Commun.. 265. 52-56 (1999)
• [文献書誌] Liu,Z-J.,-,Minami,Y.: "A novel role for H-Ras in the regulation of VLA-4 integrin and VCAM-1 via c-Myc-dependent and -independent mechanisms"J.Immunol.. 163. 4901-4908 (1999)
• [文献書誌] Minami, Y., Yamamura, H.: "Redox regulation of cell signaling and its clinical applications"Marcel Dekker Inc. NY, USA. (1999)