グアニリンファミリーとその受容体遺伝子の発現調節制御とノックアウトマウスの開発

1998 年度 研究成果報告書概要

• 研究課題/領域番号: 10044306
• 研究種目: 国際学術研究
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 共同研究
• 研究分野: 内分泌・代謝学
• 研究機関: 宮崎医科大学
• 研究代表者: 中里 雅光 宮崎医科大学, 医学部 (10180267)
• 研究分担者: 柳沢 正史 テキサス大学, 薬理学, 教授 ; 山口 秀樹 宮崎医科大学, 医学部, 助手 (10305097) ; 宮里 幹也 国立循環器病センター研究所, 生化学部, 室員 (50291183) ; 寒川 賢治 国立循環器病センター研究所, 生化学部, 部長 (00112417) ; 松倉 茂 宮崎医科大学, 医学部, 講師 (70030939) ; GARBERS David L. University of Texas Southwestern Medical Center, Department of Pharmacology, Pro
• 研究期間 (年度): 1998
• キーワード: uroguanylin / guanylin / cyclic GMP / guanylate cyclase / water-electrolyte

研究概要

uroguanylinは、グアニレートシクラーゼ結合C型受容体(GC-C)に対する内在性リガンドとして、哺乳類の腸管と尿から最近、単離されたペプチドである。免疫染色とin situ hybridizationにより、胃ではuroguanylinはenterochromaffin-like(ECL)細胞で産生され、GC-Cも発現しており、さらにECL細胞の過形成を示すZollinger-Ellison症候群ではuroguanylin血漿濃度が非常に高く、プロトンポンプ阻害剤投与により正常化したことから、uroguanylinは胃酸分泌調節に作用していることを明らかにした。ヒトのグアニリンとウログアニリン遺伝子は、第1染色体短腕上に隣接して位置し、約2.5キロ塩基対で3個のエキソンと2個のイントロンより構成される。両遺伝子は6.5キロ塩基対の間隔でタンデムに連結して存在し、遺伝子重複により形成されたと考えられた。5'上流の転写調節領域にはTATA boxやCAAT boxのプロモータ領域およびSp1、AP-1、AP-2などの転写調節タンパク結合部位が存在していた。各種腎疾患とuroguanylinの関連を解析し、uroguanylinが腎臓におけるナトリウム代謝と関連し、ネフローゼ症候群では体液量調節に機能しているを示した。また血漿uroguanylin濃度は、心不全の臨床的重症度とよく相関し、心機能を評価する血液マーカーの1つであることを提示した。さらに心不全患者では、前室間静脈と大動脈および冠静脈洞と大動脈の間で血漿uroguanylin濃度の増加を認め、心不全時に心臓からuroguanlylinが分泌され、体液負荷を減少させる方向で機能している可能性を示唆した。

研究成果

• [文献書誌] Nakazato M, Yamaguchi H, Date Y, Kangawa K, Goy M, Chino N, Matsukura S: "Tissue distribution, cellular source and structural analysis of rat immunoreactive uroguanylin." Endocrinology. 139. 5247-5254 (1998)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Date Y, Nakazato M, Yamaguchi H, Kangawa K, Kinoshita Y, Chiba T, Ueta Y, Yamashita H, Matsukura S: "Enterochromaffin-like cell, a cellular source of uroguanylin in rat stomach." Endocrinology, in press.
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Chino N, Kubo S, Kitani T, Yoshida T, Tanabe R, Kobayashi Y, Nakazato M, Kangawa K, Sakakibara S: "Topological isomers of human uroguanylin : Interconversion between biologically active and inactive isomers." FEBS Lett. 421. 27-31 (1998)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Kinoshita H, Nakazato M, Yamaguchi H, Matsukura S, Fujimoto S, Eto T: "Increased plasma guanylin levels in patients with impaired renal function." Clin Nephrol. 47. 28-32 (1998)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Miyazato M, Nakazato M, Matsukura S, Kangawa K, Matsuo H: "Genomic structure and chromosomal localization of human uroguanylin gene." Genomics. 43. 359-365 (1997)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Kinoshita H, Fujimoto S, Nakazato M, Yokota N, Date Y, Yamaguchi H, Hisanaga S, Eto T: "Plasma and urine levels of uroguanylin and its molecular forms in renal diseases." Kidney Int. 52. 1028-1034 (1997)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] 中里雅光: "最新内科学大系プログレス2、内分泌・代謝疾患" グアニリンファミリーペプチド., 42-45 (1997)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] 中里雅光: "消化管ホルモン" 水・NaCl代謝調節に作用する新しい消化管ペプチドグアニリンファミリー,
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Nakazato M,Yamaguchi H,Date Y,Kangawa K,Goy M,Chino N,Matsukura S: "Tissue distribution, cellular source and structural analysis of rat immunoreactive uroguanylin" Endocrinology. 139. 5247-5254 (1998)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Chino N,Kubo S,Kitani T,Yoshida T,Tanabe R,Kobayashi Y,Nakazato M,Kangawa K,Sakakibara S: "Topological isomers of human uroguanylin : Interconversion betwee biologically active and inactive isomers." FEBS Lett. 421. 27-31 (1998)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Kinoshita H,Fujimoto S,Fukae H,Yokota N,Hisanaga S,Nakazato M,Eto T.: "Plasama and urine levels of uroguanylin, a new natriuretic peptide, in nephrotic syndrome." Nephron. 81. 160-164 (1998)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Date Y,Nakazato M,Yamaguchi H,Kangawa K,Kinoshita Y,Chiba T,Ueta Y,Yamashita H,Matsukura S: "Enteroc hromaffin-like cell a cellular source of uroguanylin in rat stomach." Endocrinology. (in press).
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より