正常および赤血球膜異常症における遺伝子発現の制御機序と病態発症機構の研究

1998 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 10044329
• 研究種目: 国際学術研究
• 応募区分: 共同研究
• 研究機関: 川崎医科大学
• 研究代表者: 八幡 義人 川崎医科大学, 医学部, 教授 (70069011)
• 研究分担者: DOERFLER Wal Koln大学, 遺伝子研究所, 教授 ; 矢田 健一郎 川崎医科大学, 医学部, 助手 (20299184) ; 神崎 暁郎 川崎医科大学, 医学部, 講師 (40148698) ; 杉原 尚 川崎医科大学, 医学部, 講師 (60140505) ; 山田 治 川崎医科大学, 医学部, 助教授 (50104790)
• キーワード: 赤血球膜異常症 / 遺伝子発現 / 遺伝子制御 / gene methylation / spectrin / band3 / protein4.2 / 膜超微構造

研究概要

(I) 日本側研究者:
(1) わが国における赤血球膜異常症症例の集積と解析:
遺伝性赤血球膜異常症48家系70症例を同定(八幡・山田),特に遺伝性球状赤血球症について,臨床血液学的検索(山田・杉原),膜蛋白分析(矢田),電顕的解析(八幡)によって,そのphenotypeを決定した。Genomic DNAおよびcDNAについてgenotypeを検索し,多数のband3およびankyrin関連遺伝子変異を発見した。
(2) 赤芽球分化段階における膜タンパクの発現機構の研究(八幡・和田・山田)
末梢血BFU-Eおよび骨髄由来赤芽球を用いた検索で,膜蛋白はspectrin,band3,protein4.1の順に,最後にprotein4.2が発現することを見出した。
(3) 赤芽球系培養細胞(UT-7を主体)について,gene methylationを検索した。
(II) ドイツ側研究者:
(1) ヒト膜蛋白関連遺伝子(β-Spectrin,band3,protein4.2)のpromoter領域について,そのgene methylationを検索し,β-Spectrin遺伝子では多数存在するCpG sitesは全てun-methylatedであること,band3遺伝子にsite-specificityのあることを見出した(Doerfler)。
(2) 日本側で同定した赤血球膜異常症遺伝子について,gene methylationの病因的意義を検索中である(Doerfler)。

研究成果

• [文献書誌] Inoue T., et al: "Homozygous missense mutation (band 3 Fukuoka : G130R): A mild form of hereditary spherocytosis with nearly normal band 3 content, and minimal changes of membrane ultrastructure despite moderate deficiency of protein 4.2." Brit.J.Haematol.102. 932-939 (1998)
• [文献書誌] Wada H., et al: "Late expression of red cell membrane protein 4.2 in normal human erythroid maturation with seven isoforms of the protein 4.2 gene." Exp.Hematol.27. 54-62 (1999)
• [文献書誌] Yawata Y.: "Hereditary stomatocytosis and protein 4.2 abnormalities." Molecular Medical Genetics. 37 (1998)
• [文献書誌] Yawata Y., et al: "Lack of site-specific methylation patterns of the genomic DNA of red cell membrane band 3 gene in three independent families with total deficiency of protein 4.2 (the Nippon type, P4.2 Komatsu and P4.2 Shiga)." Blood. 92(suppl 1). 10b (1998)
• [文献書誌] Yawata Y., et al: "Pathogenesis of the disrupted cytoskeletal network in hereditary spherocytosis with ankyrin Mardurg : Abnormal conformation of ankyrin molecules asoociated with decreased amount of spectrins and ankyrins." Blood. 92(suppl 1). 10b (1998)
• [文献書誌] Yawata Y., et al: "Phenotypic expression in hereditary spherocytosis aggravated by combined band 3 mutations (G714R, K56E & P854L/G130R)." Brit.J.Haematol.102. 303 (1998)
• [文献書誌] Yawata Y.: "Hemolytic disorders in Japan : Diagnosis and Therapy." Asian Med.J.in press. (1999)
• [文献書誌] Yawata Y., et al: "Characteristic features of genotype and phenotype of hereditary spherocytosis in the Japanese population." Int.J.Hematol. in press. (1999)
• [文献書誌] 八幡 義人: "わが国の遺伝性球状赤血球症の特徴" 日本内科学会雑誌. 88. 94 (1999)
• [文献書誌] 八幡 義人: "本邦における溶血性貧血" 日本医師会雑誌. 120. 37-42 (1998)
• [文献書誌] 八幡 義人: "赤血球膜蛋白関連遺伝子promoter領域のmethylationの解析:正常およびP4.2完全欠損症について" Int.J.Hematol.67(suppl 1). 205 (1998)
• [文献書誌] 八幡 愛弓 他: "常染色体優性遺伝型式による遺伝性球状赤血球症Ankyrin Marburgにおける赤血球膜の電顕的解析" Int.J.Hematol.67(suppl 1). 204 (1998)
• [文献書誌] 神崎 暁郎: "臨床血液学,生化学的,電顕的解析よりみたhereditary xerocytosisとhereditary high red cell membrane phosphatidylcholine hemolytic anemiaの赤血球膜病態と,その推定される病因について" Int.J.Hematol. 67(suppl 1). 204 (1998)
• [文献書誌] 賀来 万由美: "非常染色体優性遺伝形式をとる遺伝性球状赤血球症患者における赤血球膜蛋白P4.2遺伝子解析および臨床血液学的特徴" Int.J.Hematol. 67(suppl 1). 204 (1998)
• [文献書誌] 八幡 義人 他: "遺伝性球状赤血球症における脾の役割 : 摘脾標本における病的赤血球の電顕的観察" 臨床血液. 39・10. 901 (1998)
• [文献書誌] 八幡 愛弓 他: "遺伝性球状赤血球症(Ankyrin Stuttgart)赤血球膜における超微構造異常" 臨床血液. 39・10. 901 (1998)
• [文献書誌] Yawata Y.: "Atlas de Doencas Hematologicas" 「Martin Dumitz Ltd.」 London, United Kingdom, 211 (1998)
• [文献書誌] Yawata Y.: "「Conn′s Current Therapy」 : Invited Editorial : Nonimmune hemolytic anemia." WB Saunders, New York, USA, in press (1999)
• [文献書誌] 八幡 義人 他: "「赤血球」 :赤血球膜異常症" 医学書院, 25 (1998)
• [文献書誌] 八幡 義人 他: "「Annual Review血液1999」 :遺伝性球状赤血球症の遺伝子解析" 中外医学社, 10 (1999)
• [文献書誌] 八幡 義人: "「内科学第7版」 :膜異常による溶血性貧血" 朝倉書店(in press), (1999)
• [文献書誌] 八幡 義人 他: "「専門医のための血液学レビュー′98-′99」 :赤血球膜と異常症" 総合医学社, 9 (1998)
• [文献書誌] 八幡 義人: "「医学のあゆみState of Arts 2.」 :赤血球膜異常症の分子生化学" 医歯薬出版, 5 (1998)
• [文献書誌] 八幡 義人 他: "「医学のあゆみState of Arts 2.」 :遺伝性溶血性貧血" 医歯薬出版, 4 (1998)
• [文献書誌] 八幡 義人: "「血液症候群I」 :赤血球膜protein4.2欠損症" 日本臨牀社, 6 (1998)
• [文献書誌] 八幡 義人 他: "「血液症候群I」 :有棘赤血球症" 日本臨牀社, 4 (1998)
• [文献書誌] 神崎暁郎 他: "「血液症候群I」 :Ankyrin異常症" 日本臨牀社, 6 (1998)
• [文献書誌] 神崎暁郎 他: "「血液症候群I」 :β-Spectrin異常症" 日本臨牀社, 7 (1998)
• [文献書誌] 山田 治: "「血液症候群I」 :α-Spectrin異常症" 日本臨牀社, 5 (1998)
• [文献書誌] 和田 秀穂: "「血液症候群I」 :グリコホリン異常症" 日本臨牀社, 4 (1998)
• [文献書誌] 和田 秀穂: "「血液症候群I」 :家族性レシチンコレステロールアシルトランスフェラーゼ(LCAT)欠損症" 日本臨牀社, 4 (1998)
• [文献書誌] 賀来 万由美 他: "「血液症候群I」 :高分子型protein4.1異常症" 日本臨牀社, 4 (1998)
• [文献書誌] 神崎 暁郎 他: "「血液症候群I」 :遺伝性高赤血球膜ホスファチジルコリン溶血性貧血" 日本臨牀社, 5 (1998)
• [文献書誌] 山田 治: "「血液症候群I」 :行軍ヘモグロビン尿症" 日本臨牀社, 3 (1998)
• [文献書誌] 八幡 義人: "「血液症候群III」 :先天性β-リポ蛋白欠損症" 日本臨牀社, 4 (1998)
• [文献書誌] 八幡 義人 他: "「Medical Practice:貧血と多血」 :溶血性貧血" 文光堂, 6 (1998)
• [文献書誌] 八幡 義人: "「大学病院における診断と治療:貧血・出血傾向・白血病」 :川崎医科大学血液内科における研究と医療の現況" 真興交易医書出版, 8 (1998)
• [文献書誌] 賀来 万由美 他: "「疾患別最新処方(改訂第3版)」 :溶血性貧血" Medical View社, 2 (1998)
• [文献書誌] 八幡 義人: "「今日の治療指針1999」 :遺伝性球状赤血球症" 医学書院, 2 (1998)
• [文献書誌] 八幡 義人 他: "「遺伝性球状赤血球症」 :外来診療のすべて" Medical View社, 2 (1999)
• [文献書誌] 八幡 義人: "「親内科治療ガイド」 :成人T細胞白血病 (ATL)" 文光堂, 3 (1999)
• [文献書誌] 八幡 義人: "「内科学教科書」 :赤血球膜の構造・機能" 文光堂 (in press), (1999)
• [文献書誌] 八幡 義人 他: "「治療薬ガイド1999〜2000」 :各種貧血における造血薬の選択と実際的な使い方" 文光堂, 6 (1999)
• [文献書誌] 八幡 義人: "「全国大学病院内科・外科教室の研究・臨床活動と業績」 :川崎医科大学血液内科学教室" Medical View社(in press), (1999)