腫瘍増殖と薬剤耐性を標的とした癌の遺伝子治療

1999 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 10044331
• 研究機関: 産業医科大学
• 研究代表者: 河野 公俊 産業医科大学, 医学部, 教授 (00153479)
• 研究分担者: 和泉 弘人 産業医科大学, 医学部, 助手 (50289576) ; 野本 実 産業医科大学, 医学部, 講師 (00164749)
• キーワード: MDR1 / CCAAT / YB-1 / p53 / NF-Y / c-Myc / HMG1 / CTF / NF1

研究概要

平成11年度、河野および鮒博士の直接討議を北九州で行った。薬剤耐性の観点からMDR1遺伝子の発現に着目し、その発現調節を検討した。MDR1遺伝子のプロモーター領域にはCCAATモチーフがあり、このモチーフに結合する転写因子YB-1と会合する因子の同定を北九州で、転写因子NF-Yと会合する因子の同定をスウェーデンで行った。YB-1と会合する因子としてPCNAを既に報告している。今回、YB-1と会合する他の因子として新たにp53が明らかになった。現在、YB-1とp53の会合部分と、p53によるYB-1を介したMDR1遺伝子の発現調節を検討している。スウェーデンではNF-Yと会合する因子として、c-Mycを同定しその結合部分および転写調節機構の解明を行った。また、NF-Yはp53とも会合しており、その会合部位および転写調節機構を現在スウェーデンにて検討中である。一方、薬剤ストレス応答によって発現が亢進する遺伝子のうち、HMG1およびSTAT3に着目して解析した。その結果、HMG1遺伝子の発現はプロモーター領域に結合する転写因子CTF/NF1によって調節されていることが示唆された。また、HMG1はp53と会合すること、およびシスプラチンによる損傷DNAを認識することを観察し、この認識能力はp53によって増大することも観察した。STAT3遺伝子の発現亢進はクロマチン構造の変化に伴う転写の亢進が関与していることが示唆される結果を得た。今後、薬剤ストレス応答によって発現が亢進する遺伝子のなかでも特に障害DNA認識蛋白や障害DNA修復蛋白に焦点を絞って、その耐性獲得へのメカニズムを解明し、遺伝子治療の標的分子となる因子の同定を来年度も進めていきたい。

研究成果

• [文献書誌] M.Nomoto: "Structural basis for the regulation of UDP-N-acetyl-α-D-galactosamine:Polypeptide N-acetylgalactosaminyl transferase-3 gene expression in adenocarcinoma cells."Cancer Res.. 59. 6214-6222 (1999)
• [文献書誌] K.Shibao: "Enhanced coexpression of YB-1 and DNA topoisomerase II α genes in human colorectal carcinomas."Int.J.Cancer. 83. 732-737 (1999)
• [文献書誌] T.Tanaka: "The human multidrug resistance protein 2 gene:Functional characterization of the 5'-flanking region and expression in hepatic cells."Hepatology. 30. 1507-1512 (1999)
• [文献書誌] T.Ise: "Structural characterization of the human interleukin-13 receptor α1 gene promoter."Biochem.Biophys.Res.Commun.. 265. 387-394 (1999)
• [文献書誌] T.Ise: "Cellular balance of glutathione levels through the expression of γ-glutamylcysteine synthetase and glutathione thiol transferase genes in human hepatic cells resistant to a glutathione poison."Biochem.Biophys.Acta. 1427. 367-377 (1999)
• [文献書誌] H.Kusaba: "Association of 5' CpG demethylation and altered chromatin structure in the promoter region with transcriptional activation of the multidrug resistance 1 gene in human cancer cells."Eur.J.Biochem.. 262. 924-932 (1999)
• [文献書誌] T.Kamura: "Is nuclear expression of Y box-binding protein-1 a new prognostic factor in ovarian serous adenocarcinoma?"Cancer. 85. 2450-2454 (1999)
• [文献書誌] H.Takano: "Structural and functional analysis of the control region of the human DNA topoisomerase II α gene in drug-resistant cells."Anticancer Drug Des.. 14. 87-92 (1999)