AIDS及びマウスAIDSモデルにおける複合感染症の病体解明とその治療法の開発

1999 年度 研究成果報告書概要

• 研究課題/領域番号: 10045068
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: ウイルス学
• 研究機関: 名古屋大学
• 研究代表者: 吉開 泰信 名古屋大学, 医学部, 教授 (90158402)
• 研究分担者: 西村 仁志 名古屋大学, 医学部, 助手 (00283440)
• 研究期間 (年度): 1998 – 1999
• キーワード: MAIDS / マイコバクテリア / 感染防御 / IL-15 / トランスジェニック / メモリーCD8^+T細胞 / NK細胞 / γδT細胞

研究概要

マウス後天性免疫不全症候群(MAIDS)はLP-BM5マウス白血病ウイルスの感染によってひき起こされ、脾腫、リンパ節腫大、T、Bリンパ球機能低下が特徴である。MAIDSマウスでのマイコバクテリア感染抵抗性を検討した。Mycobacterium aviumまたはM.bovis(BCG)の腹腔内感染に対して、MAIDSマウスでは正常コントロールマウスに比較して、死亡率の増加と臓器内菌数の増加が認められた。BCG感染7日目のNK細胞とγδ型T細胞の増加がみとめられず、また感染28日目のPPD反応性CD4^+Th1細胞の出現の程度も低かった。感染後のIL-1α、IL-6産生はMAIDSマウスでむしろ、増加していたが、IL-15とIFN-γレベルはMAIDSマウスで低下していた。以上の結果から、MAIDSマウスでは感染早期にマクロファージのIL-15産生能が低下しており、感染早期の防御を担うNK細胞やγδ型T細胞の活性化がおこらないと考えられた。次に分泌型IL-15cDNAを用いてトランスジェニック(Tg)マウスを作製した。IL-15Tgマウスで胸腺でのT細胞分化は正常マウスとかわらなかったが、脾臓、リンパ節でのメモリ型CD8T細胞が有意に増加していた。このIL-15Tgマウスを用いて、LP-BM5マウス白血病ウィルスの感染によってひき起こされるMAIDSの発症程度を生存率、脾腫、異常リンパ球(Thy1陰性、Fas陽性、IgMdull細胞など)の出現頻度、LP-BM5 viral DNAのintegration量で検討したところ、著明にMAIDSの進行が抑制された。IL-15産生不全がMAIDSの病態形成に関与していると考えられ、IL-15によるAIDS治療への応用の可能性が示唆された。

研究成果

• [文献書誌] Kimura, Y.: "The regulatory role of heat shock protein 70-reactive CD4+ T cells during rat listeriosis"Int. Immunol.. 10. 117-130 (1998)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Sakai, T.: "Interleukin 15 Activity in the rectal mucosa of inflammatory bowel disease"Gastroenterology. 114. 1237-1243 (1998)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Takano, M.: "Dibutyryl cyclic adenosine monophosphate protects mice against tumor necrosis factor-a-induced hepatocyte apoptosis accompanied by increased heat shock protein 70 expression"Cell Stress Chaperones.. 3. 109-117 (1998)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Washizu, J.: "The NF-kB binding site is essential for transcriptional activation of the IL-15 gene"Immunogenetics. 48. 1-7 (1998)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Murosaki, S.: "Heat-killed Lactobacillus plantarum L-137 suppresses naturally fed antigen-specific IgE production by stimulation of IL-12 production I mice"J. Allergy Clin. Immunol.. 102. 57-64 (1998)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Takano, M.: "Prostaglandin E2 protects against liver injury after Escherichia coil infection but hampers the resolution of the infection in mice"J. Immunol.. 161. 3019-3025 (1998)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Hirose, K.: "Interleukin-15 might be responsible early activation of intestinal intraepithelial lymphocytes after oral infection with Listeria monocytogenes in rats"Infect. Immun.. 66. 5677-5683 (1998)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Nishimura, H.: "Tranlation efficiency is up-regulated by alternative exon in murine IL-15 mRNA"J. Immunol.. 160. 936-942 (1998)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Kimura, K.: "Immunogene therapy for murine fibrosarcoma using IL-15 gene with high translation efficiency"Eur. J. Immunol.. 29. 1532-1542 (1999)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Hirose, K.: "Endogenous IL-15 might be responsible for early protection by natural killer cells against infection with avirulent strain of Salmonella choleraesuis in mice"J. Leukocyte Biol.. 66. 382-390 (1999)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Yamada, K.: "Characterization of CD4^+CD8αα^+ and CD4^-CD8αα^+ intestinal intraepithelial lymphocytes in rats"Int. Immunol.. 11. 21-28 (1999)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Nishimura, H.: "MHC class II-dependent NK1.1^+γδT cells are induced in mice by Salmonella infection"J. Immunol.. 162. 1573-1581 (1999)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Ishigami, M.: "The roles of intrahepatic Vα14^+NK1.1^+T cells for liver injury induced by Salmonella infection"Hepatology. 29. 1799-1806 (1999)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Murosaki, S.: "Immunopotentiating activity of nigerooligosaccharides for T helper 1-like immune response in mice"Biosci. Biotechnol. Biochem.. 63. 373-378 (1999)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Naiki, Y.: "Regulatory role of peritoneal NK1.1^+αβT cells in IL-12 production during Salmonella infection"J. Immunol.. 163. 2057-2063 (1999)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Tanaka, S.: "Activation of T cells recognizing an epitope of heat shock protein (HSP) 70 can protect against rat adjuvant arthritis"J. Immunol.. 163. 5560-5565 (1999)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Mokuno, Y.: "Prostaglandin E_1 protects against liver injury induced by Escherichia coli infection via a dominant Th2-like response of liver T Cells in mice"Hepatology. 30. 1464-1472 (1999)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Nishimura, H.: "Differencial roles of IL-15 mRNA isoforms generated by alternative splicing in immune responses in vivo"J. Exp. Med.. 191. 157-170 (2000)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Matsuguchi, T.: "Gene expressions of lipopolysaccharide receptors, Toll-like receptors 2 and 4, are differently regulated in mouse T lymphocytes"Blood. 95. 1378-1385 (2000)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Kimura, K.: "Synergistic effect of IL-15 and IL-12 on anti-tumor activity in a murine malignant pleurisy model"Cancer. Immuno. Immunother.. (in press). (2000)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Mokuno, Y.: "γδT cells bearing invariant Vγ6/Vδ1 may respond to lipid A via Toll-like receptor 2"J. immunol.. (in press). (2000)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Murosaki, S.: "Antitumor effect of heat-killed Lactobacillus plantaru L-137 through restoration of impaired IL-12 production in tumor-bearing mice"Cancer. Immunol. Immunother.. (in press). (2000)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Kimura, Y., Yamada, K., Sakai, T., Mishima, K., Nishimura, H., Matsumoto Y., Singh, M., and Yoshikai, Y.: "The regulatory role of heat shock protein 70-reactive Cd4ィイD1+ィエD1 T cells during rat listeriosis"Int. Immunol.. 10. 117-130 (1998)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Sakai, T. Kusugami, K., Nishimura, H., Nishimura, H., Ando, T., Yamaguchi, T., Ohsuga, M., Ina, K., Enomoto, A., Kimura, Y. and Yoshikai, Y.: "Interleukin 15 Activity in the rectal mucosa of inflammatory bowel disease"Gastroenterology. 114. 1237-1243 (1998)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Takano,M., Arai,T., Mokuno,Y., Nishimura,H., Nimura,Y., and Yoshikai., Y.: "Dibutyryl cyclic adenosine monophosphate protects mice against tumor necrosis factor-α-induced hepatocyte apoptosis accompanied by increased heat shock protein 70 expression"Cell Stress Chaperones. 3. 109-117 (1998)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Washizu, J., Nishimura, H., Nakamura, N., Nimura, Y. and Yoshikai, Y.: "The NF-κB binding site is essencial for transcriptional activation of the IL-15 gene"Immunogenetics. 48. 1-7 (1998)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Murosaki,S., Yamamoto,Y., Ito,K., Inokuchi,T., Kusaka,H., Ikeda,H., and Yoshikai,Y.: "Heat-killed Lactobacillius plantarum L-137 suppresses naturally fed antigen-specific IgE production by stimulation of IL-12 production in mice"J. Allergy Clin. Immunol. 102. 57-64 (1998)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Takano,M., Nishimura,H., Kimura,Y., Washizu,J., Nimura,Y., and Yoshikai,Y.: "Prostaglandin E2 protects against liver injury after Escherichia coli infection but hampers the resolution of the infection in mice"J. Immunol.. 161. 3019-3025 (1998)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Hirose,K., Suzuki.,H., Nishimura,H., Mitani., A., Washizu,J., Matsuguchi,T. and Yoshikai,Y.: "Interleukin-15 might be responsible early activation of intertinal intraepithelial lymphocytes after oral infection with Listeria monocytogenes in rats"Infect. Immun.. 66. 5677-5683 (1998)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Nishimura, H., Washizu,J., Nakamura, N., Enomoto, A., and Yoshikai, Y.: "Translation efficiency is up-regulated by alternative exon in murine IL-15 mRNA"J. Immunol.. 160. 936-942 (1998)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Kimura,K., Nishimura,H., Hirose,K., Matsuguchi,T., Nimura,Y. and Yoshikai,Y.: "Immunogene therapy formurine fibrosarcoma using IL-15 gene with high translation efficiency"Eur.J. Immunol.. 29. 1532-1542 (1999)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Hirose,K., Nishimura,H., Matsuguchi.T., and Yoshikai,Y.: "Endogenous IL-15 might be responsible for early protection by natural killer cells against infection with avirulent strain of Salmonella choleraesuis in mice"J. Leukocyte Biol.. 66. 382-390 (1999)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Yamada,K.,Kimura,Y.,Nishimura,H.,Namii,Y.,Murase,M. and Yoshikai,Y.: "Characterization of CD4ィイD1+ィエD1 CD8ααィイD1+ィエD1 and CD4ィイD1-ィエD1 CD8ααィイD1+ィエD1 intestinal intraepithelial lymphocytes in rats"Int. Immunol.. 11. 21-28 (1999)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Nishimura,H., Washizu,J., Naiki,Y., Fukui,Y., Sasazuki, T. and Yoshikai,Y.: "MHC class II-dependent NK1.1ィイD1+ィエD1γδ T cells are induced in mice by Salmonella infection"J. Immunol.. 162. 1573-1581 (1999)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Ishigami,M., Nishimura,H., Naiki,Y., Yoshioka,Y., Kawano,T., Tanaka,Y., Taniguchi,M., Kakumu,S., and Yoshikai,Y.: "The roles of intrahepatic Vα14ィイD1+ィエD1 NK1.1ィイD1+ィエD1 T cells for liver injury induced by Salmonella infection"Hepatology. 29. 1799-1808 (1999)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Murosaki,S., Muroyama,K., Yamamoto,Y., Kusaka,H., Liu,Tiei., and Yoshikai,Y.: "Immunopotentiating activityof nigerooligosaccharides for T helper 1-like immune response in mice"Biosci. Biotechnol. Biochem.. 63. 373-378 (1999)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Naiki,Y., Nishimura,H., Kawano,T., Tanaka,Y., Itohara,S., Taniguchi,M., Yoshikai,Y.: "Regulatory role of peritoneal NK1.1+αβ T cells in IL-12 production during Salmonella infection"J. Immunol.. 163. 2057-2063 (1999)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Tanaka,S., Kimura,Y., Mitani,A., Yamamoto,G., Nishimura,H., Spaller,R., Singh,M.,Noguchi,T., Yoshikai.Y.: "Activation of T cells recognizing an epitope of heat shock protein (HSP) 70 can protect against rat adjuvant arthritis"J. Immunol.. 163. 5560-5565 (1999)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Mokuno,Y., Takano,M., Matsuguchi,T., Nishimura, H., Washizu,J., Naiki,Y., Kimura, Y., and Yoshikai, Y.: "Prostaglandin EィイD21ィエD2 protects against liver injury induced by Escherichia coliinfection via a dominant Th2-like response of liver T cells in mice"Hepatology. 30. 1464-1472 (1999)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Nishimura, H., Yajima, T., Naiki, Y., Tsunobuchi, H., Umemura, M., Itano, K.,Matsuguchi, T., Suzuki, M., Ohashi, P, M., and Yoshikai.Y.: "Differencial roles of IL-15 mRNA isoforms generated by alternative splicing in immune responses in vivo"J. Exp. Med.. 191. 157-170 (2000)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Matsuguchi,T., Takagi, K., Musikacharoen,T., and Yoshikai, Y.: "Gene expressions of lipopolysaccharide receptors, Toll-like receptors 2 and 4, are differently regulated in mouse T lymphocytes"Blood. 95. 1378-1385 (2000)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Mokuno,Y., Matsuguchi,T., Takano, M., Nishimura, H., Washizu,J., Ogawa,T., Nimura,Y. and Yoshikai Y.: "γδ T cells bearing invariant Vγ6/Vδ1 may respond to lipid A via Toll-like receptor 2"J. Immunol.. in press. (2000)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Murosaki,S., Muroyama K., Yamamoto Y., Yoshikai Y.: "Antitumor effect of heat-killed Lactobacillus plantarum L-137 through restoration of impaired IL-12 production in tumor-bearing mice"Cancer. Immunol. Immunother. in press. (2000)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Kimura,K., Nishimura, H., Matsuzaki,T., Yokokura, T., Nimura,Y and Yoshikai, Y.: "Synegistic effect of IL-15 and IL-12 on anti-tumor activity in a murine malignant pleurisy model"Cancer. Immunol. Immunother. in press. (2000)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より