肥満糖尿病に関する国際比較研究-環境および遺伝因子の解析-

2001 年度 研究成果報告書概要

• 研究課題/領域番号: 10045072
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 内分泌・代謝学
• 研究機関: 大分医科大学
• 研究代表者: 坂田 利家 大分医科大学, 医学部, 教授 (50037420)
• 研究分担者: 青野 祐士 大分医科大学, 医学部, 助教授 (80150936) ; 吉松 博信 大分医科大学, 医学部, 助教授 (00166993) ; 寺尾 英夫 大分医科大学, 保健管理センター, 教授 (10128192) ; 桶田 俊光 大分医科大学, 医学部, 教授 (60136439) ; 浜口 和之 大分医科大学, 医学部, 講師 (60180931) ; OZAWA Hideki OITA MEDICAL UNIVERSITY, FACULTY OF MEDICINE, PROFESSOR (90204198)
• 研究期間 (年度): 1998 – 2000
• キーワード: 糖尿病 / 肥満 / 生活習慣病 / ドミニカ共和国 / インスリン抵抗性 / 遺伝子多型 / PC-1

研究概要

肥満糖尿病は生活習慣病の代表的疾患であり、遺伝要因に環境要因が複雑に絡み合って発症してくる。遺伝子多型が人種によってその頻度が異なることや環境の影響を受けるととなどを考慮すると、肥満糖尿病の発症に関する遺伝子を究明するためには様々な人種を対象にした解析が必要になってくる。
我々はドミニカ共和国サント・ドミンゴ市にある国立糖尿病内分泌栄養研究所(INDEN)との国際協力体制を確立し、平成10年度から3年計画で「肥満糖尿病に関する国際比較研究」を施行した。インフォームドコンセントのもとに、252人の肥満糖尿病患者、100人の非糖尿病・肥満者、55人の健常者を対象にゲノムDNAを採取し、肥満糖尿病関連遺伝子につき解析した。また、肥満糖尿病患者のうち207人については糖尿病のコントロール状況や治療の実態について調査した。
今回調査したドミニカ共和国の肥満糖尿病患者は、平均年齢53.2歳、平均発症年齢44.6歳、罹病期間約9年であった。平均随時血糖は180.3mg/dl、HbAlc8.8%と血糖のコントロールは不良であった。治療は、インスリンに経口剤を併用している人が全体の22.2%と比較的多いのが特徴的であった。インスリンは主に中間型ないし混合型の1ないし2回注射がほとんどを占めており、経口血糖降下剤ではメトフォルミンの使用が多かった。遺伝子多型は、肥満やインスリン抵抗性に関連があるとされるPC-1(plasma cell glycoprotein-1)遺伝子、β_3アドレナリン受容体遺伝子、カルパイン10遺伝子につき解析した。その結果、ドミニカ共和国人はインスリン抵抗性に関連があるとされるPC-1遺伝子コドン121Qアリルの頻度が他の人種に比べて極端に高く、この遺伝子型が同国人の肥満やインスリン抵抗性の基盤になっている可能性が示唆された。

研究成果

• [文献書誌] Hamaguchi K. et al.: "Analysis of tumor necrosis factor-α promotor polymorphism in type 1 diabetes: HLA-B and -DRB1 alleles are primarily associated with the disease in Jananese"Tissue Antigens. 55. 10-16 (2000)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Kondou S. et al.: "Molecular cloning of rat brain mitochondrial carrier protein-1 cDNA and its up-regulation durinig postnatal development"Biochim.Biophy.Acta.. 1457. 182-189 (2000)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Yoshimatsu H. et al.: "Hypothalamic neuronal histamine as a target of leptin in feeding behavior"Diabetes. 48. 2286-2291 (1999)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Hidaka S. et al.: "Streptozotocin treatment upregulates uncoupling protein 3 expression in the rat heart"Diabetes. 48. 430-435 (1999)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Masaki T. et al.: "Up-regulation of uterine UCP2 and UCP3 in pregnant rats"Biochim.Biophy.Acta.. 1440. 81-85 (1999)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Masaki T, et al.: "Tumornecrosis factor-α regulates in vivo expression of the rat UCP family differentially"Biochim.Biophy.Acta.. 1436. 585-592 (1999)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Sakata T, et al.: "Control Mechanisms of Stress and Emotion: Neuroendocrine-Based Studies."Eds. by Yamashita H, Funder JW, Verbails JG, Ueta Y, Endo Y, Elsevier. 359 (1999)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Sakata T, et al.: "Progress in Obesity Research 1998"Eds. by B. Guy-Grand and G. Aihoud, John Libbey. 679 (1999)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Kira T, et al.: "Kinetics of sevoflurane action on GABA- and glycine - induced currents in acutely dissociated rat hippocampal neurons"Neuroscience. 85. 383-394 (1998)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Fujise T, et al.: "Satiation and masticatory function modulated by brain histamine in rats"Proc. Soc. Exp. Biol. Med.. 217. 228-234 (1998)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Takahashi N, et al.: "Clinical suppression of bradycardia dependent premature ventricular contractions by the potassium channel opener nicorandil"HEART. 79. 64-68 (1998)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Takahashi N, et al.: "Elucidating the mechanism of cesium-induced sustained monomorphic ventricular tachycardia in rabbits"J. Cardiovasc. Pharmacol.. 31. 706-713 (1998)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Hamaguchi K, et al.: "Hb Oita [α45(CE3)His → Pro] : A new silent hemoglobin variant"Hemoglobin. 22. 347-354 (1998)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Doi T, et al.: "Production of monoclonal antibody against histamine and its application to immunohistochemical study in the stomach"Histochem. J.. 30. 425-434 (1998)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Ooie T, et al.: "Role of circadian rhythmicity in the heart rate variability preceding non-sustained ventricular tachycardia"Jpn. Circ. J.. 62. 887-892 (1998)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Takeshita Y, et al.: "Histamine modulates high- voltage- activated calcium channels in neurons dissociated from the rat tuberomammillary nucleus"Neuroscience. 87. 797-805 (1998)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Nguyen Due Cong, et al.: "A polymorphism of angiotensinogen gene codon 174 and coronary artery disease in Japanese subjects"Am. J. Med. Sci.. 316. 339-344 (1998)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Sakata T, et al.: "Recuperative effectiveness of Korean red ginseng in unidentified multi-complaints of patients with and without emotional disturbance"Proceedings of 99 Korea-Japan Ginseng Symposium. 32-34 (1999)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Sakata T, et al.: "Molecular approaches to energy metabolism regulated by brain histamine"Prog. Obes. Res.. 8. 299-303 (1999)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Hamaguchi K, et al.: "Novel germline mutations of the MEM1 gene in Japanese patients with multiple endocrine neoplasia type 1"J Hum Genet. 44. 43-47 (1999)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] N. D. Cong, et al.: "The I/D polymorphism of angiotensin-converting enzyme gene but not the angiotensinogen gene is associated with insulin response to oral glucose in japanese"Proc Soc Exp Biol Med. 220. 46-51 (1999)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Masaki T, et.al.: "Tumor necrosis factor-α regulates in vivo expression of the rat UCP family differentially"BBA. 1436. 585-592 (1999)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Teshima Y, et al.: "Alteration of heart uncoupling protein-2 mRNA regulated by sympathetic nerve and triiodothyronine during postnatal period in rats"BBA. 1448. 409-415 (1999)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Masaki T, et al.: "Induction of rat uncoupling protein-2 treated with tumor necrosis factor alpha in vivo"Eur. J. Clin. Invest.. 29. 76-82 (1999)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Kang M, et al.: "Prostaglandin E2 mediates activation of hypothalamic histamine by interleukin-1β in rats"Proc. Soc. Exp. Biol. Med.. 220. 88-93 (1999)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Abe T, et al.: "Inhibition of Na^+ -K^+ pump alleviates the shortening of action potential duration caused by metabolic inhibition via blockade of KATP channels in coronary perfused ventricular muscles of guinea-pigs"J. Mol. Cell Cardiol.. 48. 430-435 (1999)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Hidaka S, et al.: "Streptozotocin treatment upregulates uncoupling protein 3 expression in the rat heart"Diabetes. 48. 430-435 (1999)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] M. E. Mshiu, et al.: "QT interval and QT dispersion before and after diet therapy in patients with simple obesity"Proc. Soc. Exp. Biol. Med.. 220. 133-138 (1999)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Takahashi N, et al.: "Noninvasive assessment of the cardiac baroreflex : Response to downward tilting and comparison with the phenylephrine method"J. Am. Col. Cardiol.. 34. 211-215 (1999)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Masaki T, et al.: "Up-regulation of uterine UCP2 and UCP3 in pregnant rats"BBA. 1440. 81-88 (1999)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Hamaguchi K, et al.: "Hb Ube-2 in a diabetic case with an abnormally low HbA1c value"Int. Med.. 38. 800-803 (1999)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Yoshimatsu H, et al.: "Hypothalamic neuronal histamine as a target of leptin in feeding behavior"Diabetes. 48. 2286-2291 (1999)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Ooie T, et al.: "H2-blocker modulates heart rate variability"Heart and Vessels. 14. 137-142 (1999)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Hamaguchi K, et al.: "Analysis of tumor necrosis factor -α promoter polymorphism in type 1 deabetes : HLA-B and -DRB1 alleles are primarily associated with the disease in Japanese"Tissue Antigens. 55. 10-16 (2000)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Hanada R, et al.: "Differential regulation of melanin-concentrating hormone and orexin genes in the agouti-related protein / melanocortin-4 receptor system"Biochem. Biophy. Res. Comm.. 268. 88-91 (2000)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Kusuda Y, et al.: "Novel mutations of the ATP7B gene in Japanese patients with Wilson disease"J Hum Genet. 45. 86-91 (2000)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Kondou S, et al: "Molecular cloning of rat brain mitochondrial carrier protein-1 cDNA and its up-regulation during postnatal development"Biochim. Biophy. Acta. 1457. 182-189 (2000)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Hamaguchi K, et al.: "Hb I-High Wycombe [β59(E3)Lys → Glu] : the first instance in Japan"Hemoglobin. 24. 153-156 (2000)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Teshima Y, et al.: "Diminished expression of sarcoplasmic reticulum Ca^<2+> -ATPase and ryanodine sensitive Ca^<2+> channel mRNA in streptozotocin-induced diabetic rat heart"J Mol Cell Cardiol. 32. 655-664 (2000)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Oribe Y, et al.: "Hb Tsukumi [β117(G19)His → Tyr] : a new hemoglobin variant found in a Japanese male"Hemoglobin. 24. 117-123 (2000)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Ooie T, et al.: "Suppression of cesium-induced ventricular tachyarrhythmias by atrial natriuretic peptide in rabbits"J Card Fail. 6. 250-256 (2000)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Masaki T, et al.: "Impaired response of UCP family to cold exposure in diabetic (db/db) mice"Am J Physiol Reg Integr Comp Physiol. 279. R1305-R1309 (2000)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Kashiwagi Y, et al.: "Loss of diurnal variation in ornithine decarboxylase and apoptosis in small intestine of mongolian gerbils"J Gastroenterol. 35. 434-440 (2000)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Tatsukawa M, et al.: "Regional fat deposition in the legs is useful as a presumptive marker of antiatherogenesity in Japanese"Proc. Sci. Exp. Biol. Med.. 223. 156-162 (2000)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Yasunaga S, et al.: "Bradykinin regulates captopril-induced upregulatio of b-adrenergic receptor in cultured neonatal rat cardiomyocytes"J Mol Cell Cardiol. 32. 153-159 (2000)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Hidaka S, et al.: "Tissue-specific expression of the uncoupling protein family in streptozotocin- induced diabetic rats"Proc Soc Exp Biol Med. 224. 172-177 (2000)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Sakata T, et al.: "Histamine neuron-driven energy metabolism modulated by leptin, Control Mechanisms of Stress and Emotion"Neuroendocrine - Based Studies Eds. by Yamashita H, Funder J W, Verbalis J G, Ueta Y, Endo Y. Elsevier, Amsterdam. 165-172 (1999)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Shintani M, et al.: "An interview-based assessment of eating behaviors in diabetic and control subjects. Diabetes Mellitus"Recent Advances for the 21th Century, eds. by Shichiri M, Shinn SH, Hottta N, Elsevier, Amsterdam. 375-378 (2000)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より